Yleistä neuroprotektion hahmotuksesta

(Tauriini on yksi neuroprotektiivinen aine, mutta se ei ratkaise yksinään mitään, joten tässä hieman taustaa enemmän:)

Hakusana: mGlu and ALS ( 3 vastausta) PubMed.

Mitään erityistä uutta ei tällä hakusanalla tullut vuodelta 2007 Asia kiertää kehää glutaminergisen hermoston neuronien säätelypiirin alueella. Mutta erikoista on kuvattu asetyloidusta dipeptidistä, josta harvemmin näkee kirjoitettavan missään. Se on dipeptidinomaisesti koostunut kahdesta excitatorisesta aminohaposta Glu ja Asp, jotka molemmat ovat aivokuoren stimulantteja ja lisäksi kantaa asetyylimolekyylin joka aivojen alueella on todellisen vaikuttaja-aineen merkki.


(1) Glutamaattitoksisuutta rajoittava ja inhiboiva järjestelmä kuvattiin: NAAG ja mGlu(3).

LÄHDE1. Neale JH, Olszewski RT The neurotransmitter N-acetylaspartylglutamate in models of pain, ALS, diabetic neuropathy, CNS injury and schizophrenia. Trends Pharmacol Sci. 2005 Sep;26(9):477-84. Review.

N-Asetyyli-aspartyyliglutamaatti NAAG on kaikkein runsain ja laajimmin esiintyvä peptidineurovälittäjäaine keskushermostossa . Se aktivoi metabotrooppista glutamaattireseptoria mGlu(3), joka sijaitsee presynaptisesti ja sen funktiona on estää hermonvälittäjäaineen vapautuminen presynaptisesta synapsista, esim estää glutamaatin (Glu) vapautuminen. NAAG myös aktivoi gliasolujen mGlu(3) reseptoreita, jolloin se stimuloi näistä soluista käsin vapautuvia neuroprotektiivisia kasvutekijöitä.

Mutta jos jostain syystä kuitenkin pääsee erittymään LIIKAA GLUTAMAATTIA neuronista synapsirakoon, sellainen tilanne edistää aivohalvauksen patologiaa, traumaattisia hermosysteemivaurioita kuten ALS tautia, inflammatorisia ja neuropaattisia kipuja ja skitsofrenisiä (psyykkeä pirstoavia) oireyhtymiä, joita provosoituu esim. NMDA-reseptorin blokeeraajasta fensyklidiinistä (PCP), eräs hyvin pirstova laboratoriokoe aine ja myös narkotikana käytetty aine.

NAAG puolestaan inaktivoituu spesifisillä peptidaaseilla, kun se on vapautunut synapsista.

Eräät uudet aineet, jotka pystyvät estämään näitä hajoittavia peptidaaseja, saavat pitkitettyä NAAG- neuropeptidin aktiivisuutta, kun se on vapautunut ja sen takia niillä yhdisteillä on terapeuttista tehoa eläinmalleilla, kun näitä eri kliinisiä tiloja testattu. Tässä katsauksessa tiedemiehet siis tekevät yhteenvetoa eläinkokeista ja siitä mekanismista, millä NAAG- peptidaasin inhibiittorit kykenevät toimimaan.


LÄHDE (2) Mainitaan glutamaattitoksisuutta vähentävä reseptori mGlu1a ja molekyyli 3-OH-Fenyyliglysiini. Artikkeli mainitsi kaikki glutamaatti- ja aspartaattiergisen hermojärjestelmän reseptorit. Nehän ovat mukana aivojen glutamaattitoksisissa taudeissa jollain tavalla.

LÄHDE: Valerio Aet al. Spinal cord mGlu1a receptors: possible target for amyotrophic lateral sclerosis therapy. Pharmacol Biochem Behav. 2002 Sep;73(2):447-54.

ALS-tauti eli amyotroofinen lateraaliskleroosi on neurodegeneratiivinen häiriö, jolle on tyypillistä progressiivinen motorisen neuronin katoaminen ja taudin patogeneesi, joka voi olla monitekijäinen, voi omata yhteyksiä AMPA/ kainaattireseptorivälitteisiin kalsium (Ca++) sisäänvirtauksiin ja excitotoksisuuteen. Tässä työssä tutkijat arvioivat, mikä mahdollinen osuus olisi ykkösryhmän metabotrooppisella glutamaattireseptorilla (mGlu) motorisen hermon elinkykyisyyden hallinnassa.

mGlu1a reseptorien sijainti analysoitiin sekä koe-eläimen että ihmisen selkäytimestä immunohistokemiallisin menetelmin. Molemmilla lajeilla ilmeni, että mGlu1a-reseptori oli kehityksellisesti säädelty ja sillä oli yleinen taipumus lisääntyä fetaaliaikana ja syntymän jälkeisen kehityksen aikana siten, että siinä tuli maksimaalinen esiintymä taka-laminoihin I-II ja motoneuroniin, kun aikuiskehitysvaihe oli saavutettu. Jos nyt nämä selkäydinleikkeet altistuivat excitotoksiselle kainaatille ( 300 umoolia puoli tuntia) indusoitui motorisen neuronin tuho, mutta tätä pystyi estämään mGlu1a ryhmän agonisti 3-OH-fenyyliglysiini (3-HPG) 100 mikromoolin konsentraatiossa. Koska taas motoneuroneissa ei esiinny mGlu5, niin mGlu1a aktivaation on oltava niin ollen vastaamassa tästä neuroprotektiivisesta vaikutuksesta. Sitten tutkijat katsoivat immunohistokemiallisin menetelmin ALS-taudin vikuuttamasta selkäytimestä ja terveestä selkäytimestä näytteet. Niissä motoneuroneissa, jotka olivat jäljellä ALS- taudissa, oli osoitettavissa vielä näitä mGlu1a- reseptoreita tervettä tilannetta vastaavasti. Tutkijat ovat sitä mieltä, että mGlu1a- reseptorit voivat toimia sopivana kohteena ALS-taudin kokeellisessa terapiassa.


LÄHDE (3) Glutamaattireseptoreissa on jotain lajispesifisyyttä, mutta ALS taudin dysfunktio heijastuu kuitenkin niitten alueella.

LÄHDE 3. Tomiyama M et al. Quantitative autoradiographic distribution of glutamate receptors in the cervical segment of the spinal cord of the wobbler mouse. Brain Res. 1994 Jul 11;650(2):353-7.

Eräässä koe-hiirimallissa, joka vastaa ALS-taudin mallia, on havaittu glutamaatin pitoisuuksien alenemia selkäytimessä. Tutkijat halusivat selvittää eri glutamaattireseptoreitten tilanteen ja mittasivat NMDA-reseptoreitten, kainaattireseptoreitten, AMPA-reseptoreitten ja mGlu -metabotrooppisten glutamaatin sitoutumispaikkojen tiehyttä. NMDA, kainaatti ja AMPA-sitoutumiskohtia oli tavallista runsaammin selkäytimen takasarvessa ja kainaattireseptoreita oli lisääntyneenä myös välivyöhykkeessä. Mutta mGlu-sitoutumiset olivat ennallaan. Nämä löydökset eivät ole yhtäpitäviä niitten ALS-selkäydinlöydösten kanssa, joissa NMDA ja kainaattisitoutumiskohdat ovat vähenneet. Hiirimallissa voi olla glutamaatin dysfunktiota, mutta eri tavalla kuin ihmisen ALS taudissa.


Sivumainintana vielä yksi seikka.

Varsinainen asetyloitu dipeptidi NAAG

antaa PubMed hakunana 252 vastausta. joista tuorein kertoo myös Gap Junktio-asioista.

Mutta jos hakee toisaalta sanalla" ALS and connexin" ei saa yhtään vastausta.

Miten Gapjunktio liittyy tähän asiaan NAAG ja samalla neuroprotektio ?

Jos on Gap Junktio A 12 geenimutaatio, nousee NAAG -pitoisuus liquorissa ja aiheutuu valkoisen aivoaineksen häiriö, Pelizaeus-Merzbacherin taudin kaltainen tauti. Tämä PMLD1-tauti on periytyvä hypomyelinisoiva leukoenkefalopatia tauti keskushermostojärjestelmässä.
PLP1- geeni on mutatoitunut PMD- taudissa. Sen kaltaisessa taudissa PMLD1 on GJA12 geeni mutatoitunut. Tätä aivojen kaikkein yleisintä neuromodulaattoripeptidiä NAAG ( N-Ac- Asp-Glu) on tässä taudissa kohonneet määrät. Asia on pari v. sitten todettu aivoselkäydinnesteestä PMD-potilailta. Arvellaan NAAG- neuromodulaattorin olevan osallisena myeliiniin littyviin prosesseihin ja sitä voi pitää hyödyllisenä merkitsijänä PLP1-geeniin häiriöissä mutta myös tämän tyypin hypomyelinisaatiotiloissa jotka johtuvat muistakin määritellyistä geneettisistä syistä kuten PMLD1.

LÄHDE4. Sartori S et al. Increased level of N-acetylaspartylglutamate (NAAG) in the CSF of a patient with Pelizaeus-Merzbacher-like disease due to mutation in the GJA12 gene. Eur J Paediatr Neurol. 2007 Sep 17;

Tämä GJA12 geenideleetio on aika uusi ja siitä mainittiin vuonna 2006 seuraavaa

Bugiani M et al. GJA12 mutations in children with recessive hypomyelinating leukoencephalopathy. : Neurology. 2006 Jul 25;67(2):273-9. Epub 2006 May 17.
Taudinoireet mainittiin: silmävärve, ataksia, spastisuus, koska myeliininkertymää puuttuu pysyvästi.
Tämä Geeni GJA12 koodittaa konneksiinia 47 (Cx47). Muutaman perheen maailmassa on havaittu kantavan tällaista geeniä.

Kommentti:
ALS-sairauden konneksiinien tila ei näytä olevan vielä kuvattuna.



Muistiin 20.10.2007 9:19

Tauriinia ja muita neuroprotektiivisia seikkoja tulee kartoittaa loogisesti yhteenkuuluvana joukkona. Tässä pitää ottaa astroglia ja neuroni kudokselle oma sivubloginsa. Astrogliat ovat neuronin aineenvaihdunnallinen partnerisolujoukko. Tekisinkö AIVO-blogin? Se olisi aika muurahaiskeko erilaista pikkukrumeluuria molekyyliä ja rataa.