lördag 28 november 2015

Hypoteesi: Hcy normalisointi on syöpäpreventiota

Riskiaineenvaihdunnan oikaiseminen
Myös Hcy:n alavirta kataboliassa on syöpää aiheuttavia aineenvaihduntalinjoja, mutta jos ne voi oikaista siten että saadaan syntymään tarppeksi runsaasti tärkeää  soluvolyymitekijää  tauriinia  toisaalta ja toisaalta tavallista detoksikoivaa  sulfaattia ja rheologiassa tarvittavaa sulfaattiverkostoa  ja aktiivia sulfaattia, niin tie on "auki".

Tässä  ovat avuksi:  B12- ja folaatin saannin tarkistus, siten että  jokaisella Hcy pysyy aisoissa, sen pitoisuus ei  saa noust asiis yhtään siitä, mikä nykyisin oletetaan  normaaliksi. Pitää pohtia pitäisikö sitä näkyä ollenkaan, vai pitäisikö sen heti  kadota normaaliteihinsä ylöspäin (SAM ) tai alaspäin ( tauriini, sulfaatti) tai   peptidisynteesi. Ei kai mitään Hcy allasta tarvita??
Tässä siis on  Co ja sen entsyymit  mukana. 

Ongelmakohta on esim  molybdeeninaineenvaihdunnassa  (Mo)  BH4-BH2 pteridiinirakenteen alueen  "vitamiini", jota siis pitäisi itsestään muodostua ettei se olisikaan vitamiini. Mo on extra molekyyli  mitä vaikeimmassa rexoxkohdassa, ehkä kromillekin löytyy  siinä funktio.

Sieltä  häiriöstä  tulee melanoman siemenet - puhumattakaan  kansantaudeista  AD ja PD.
Superoksidianionin ympäristön   käsittelyyn pitää lisätä myös kromi Cr . Ei vain Cu, Zn ja Mn. 
Olen kertaamassa  nyt essentiellejä mineraaleja,  joten  jatkan tätä  päivitysten jälkeen. 

Aivoalueen  essentiellien mineraalien  kartoittaminen synkronisoivaksi kartaksi  redoxin suhteen on  vielä kesken.. pohdin asiaa. Kriittisten aminohappojen Phe, Tyr, Trp)   kofaktorien synkronisointi.

-- Päivitän ensin raudan. ennenkuin palaan tähän. Otan melanomasta esiin hakusanan Hcy, melanoma, 15 vastausta. Tässä on  ylävirta-asiaa ensin.

Search results

Items: 15

  • Showing results for homocysteine, melanoma. Your search for Homocystein, melanoma retrieved no results.
1.
Loewy AD, Niles KM, Anastasio N, Watkins D, Lavoie J, Lerner-Ellis JP, Pastinen T, Trasler JM, Rosenblatt DS.
Mol Genet Metab. 2009 Apr;96(4):261-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.12.011. Epub 2009 Feb 5.
PMID:
19200761
2.
Campos AC, Molognoni F, Melo FH, Galdieri LC, Carneiro CR, D'Almeida V, Correa M, Jasiulionis MG.
Neoplasia. 2007 Dec;9(12):1111-21.
3.
Komyod W, Bauer UM, Heinrich PC, Haan S, Behrmann I.
J Biol Chem. 2005 Jun 10;280(23):21700-5. Epub 2005 Apr 12.
4.
Frick B, Capuron L, Schröcksnadel K, Musselman DL, Lawson DH, Nemeroff CB, Miller AH, Fuchs D.
J Interferon Cytokine Res. 2004 May;24(5):311-7.
PMID:
15153315
5.
Watkins D.
Clin Invest Med. 1998 Jun;21(3):151-8.
PMID:
9627769
7.
Wilson BD, Ollmann MM, Kang L, Stoffel M, Bell GI, Barsh GS.
Hum Mol Genet. 1995 Feb;4(2):223-30.
PMID:
7757071
8.
Guo HY, Herrera H, Groce A, Hoffman RM.
Cancer Res. 1993 Jun 1;53(11):2479-83.
9.
Liteplo RG, Hipwell SE, Rosenblatt DS, Sillaots S, Lue-Shing H.
J Cell Physiol. 1991 Nov;149(2):332-8.
PMID:
1748723
11.
Liteplo RG, Hipwell SE.
J Cell Physiol. 1989 Dec;141(3):675-81.
PMID:
2592434
12.
13.
Liteplo RG, Munro S.
Cancer Lett. 1988 Aug 15;41(2):191-8.
PMID:
3401842
15.
Bynum JW.
Cancer Res. 1980 Jul;40(7):2147-52.

Alavirta-asiassa  tulee mm pteridiinitein synteesialue ( BH4- BH2 ) joka kuuluu redixkartalle siellä missä on  GTP, Phe, Tyr, Trpp,   superoksidin ja NO:n kehittyminen. missä pitäisi  cys- sulfaatti tein toimia.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1890551/
Tässä läheessä on pteridiinin synteesikartta ja siinä manitaan esim isoxanthopterin molekyyli, joka syöpäpotilailla on  poikkeava,  ja ilmentää että silloin kartta ei toimi., eritys alentunut.  Siis voi olla että  BH4- BH2 funktio "puuttuu", on vajaa, vitamiinitasoksi mennyttä. jo alkusynteesistä. Normaalisti sitä pitäisi muodostua aivoissa hienosti GTP.stä käsin. Tässä muuten voi mainita että  Cr(III)GTP on myös mahdollinen molekyyli.  Cr(III) O2- on myös mahdollinen transientti  molekyyli.
Että BH4- BH2  sykli voi olla vajeinen ,  voi johtua siitä että se sykkii  aivoissa circadisesta rytmistä ja pimeähormonista nor-melatoniinivaiheesta   käsin BH4- muodostavat entsyymit vaimenevat.
Nor-melatoniini, elin  N-Ac-serotoniini estää  entsyymejä jotka muodostavat BH4 biopteriinia.
( Mutta  sanotaan että  käpyisäke kalkkeuttuu  ihmisillä, liekö se niin toimivakaan. Mutta onhan sitaä muita soluja jotka  vastavat  valon ja pimeän vaihteluun, esim koko iho). Normelatoniini tarvitse metylaation tullakseen melatoniiniksi. joka on pimeähormoni.
Valmis BH4  vaimentaa N-Ac-serotoniinisynteesiä.Siihen varmaan avustaa  aurinko-  kirjan kartalla. 
Aamulla melatoniinisynteesi vähenee ja samalla  arousel- valmius (ACTH jne) lisääntyy. Pohdittavaksi tämä.








måndag 23 november 2015

Eräästä maabakteerista ja rikkiaineenvaihdunnasta (sulfiitti)

 Mielenkiintoinen artikkeli, joka mainitsee sulfiitin, lisäksi tällaiset sanat:  sulfiittia generoivat yhdisteet kuten tiosulfaatti ja tauriini! Mikä avainhavainto! Mutta nyt ollaan vielä bakteereissa.  Suomennan kuitenkin.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23226379
PLoS One. 2012;7(11):e50768. doi: 10.1371/journal.pone.0050768. Epub 2012 Nov 30. Sinorhizobium meliloti sigma factors RpoE1 and RpoE4 are activated in stationary phase in response to sulfite.
Bastiat B1, Sauviac L et al. 
Rhizobia- heimo on maabakteereita, jotka kykenevät fiksoimaan typpeä symbioosissa palkokasvien kanssa. (Kommentti Käytän  herneen  ja lupiinin sekä apilan kylvöä apuna juuri saadakseni mökilläni orgaanista typpeä fiksoiduksi epäorgaanisesta typestä eduksi marjapuskilleni)
 
 Sekä maaperässä että aksveissa Rhizobia pitää kasvamattomuusjaksoja, jotka muistuttavat  koeputkissa viljeltyjen bakteerien stationaarista vaihetta. ämän työn primäärinä kohteena on luonnehtia paremmin sitä geenisäätöä, mikä  ilmenee Sinorhizobium meliloti- mikrobin biologisesti relevantissa kasvuvaiheessa. 
Suomennos jatkuu...

Rhizobia are soil bacteria able to establish a nitrogen-fixing symbiosis with legume plants. Both in soil and in planta, rhizobia spend non-growing periods resembling the stationary phase of in vitro-cultured bacteria. The primary objective of this work was to better characterize gene regulation in this biologically relevant growth stage in Sinorhizobium meliloti.

By a tap-tag/mass spectrometry approach, we identified five sigma factors co-purifying with the RNA polymerase in stationary phase: the general stress response regulator RpoE2, the heat shock sigma factor RpoH2, and three extra-cytoplasmic function sigma factors (RpoE1, RpoE3 and RpoE4) belonging to the poorly characterized ECF26 subgroup.
We then showed that RpoE1 and RpoE4 i) are activated upon metabolism of sulfite-generating compounds (thiosulfate and taurine),
i) display overlapping regulatory activities,
 iii) govern a dedicated sulfite response by controlling expression of the sulfite dehydrogenase SorT, iv) are activated in stationary phase, likely as a result of endogenous sulfite generation during bacterial growth.
 We showed that SorT is required for optimal growth of S. meliloti in the presence of sulfite, suggesting that the response governed by RpoE1 and RpoE4 may be advantageous for bacteria in stationary phase either by providing a sulfite detoxification function or by contributing to energy production through sulfite respiration. This paper therefore reports the first characterization of ECF26 sigma factors, the first description of sigma factors involved in control of sulphur metabolism, and the first indication that endogenous sulfite may act as a signal for regulation of gene expression upon entry of bacteria in stationary phase.

Mistä ravinnosta sulfiittia löytyy?

http://www.tohtori.fi/?page=5033584&id=4212602
Wikipedia täsmentää nimityksiä

Sulfiitti

Sulfiittianionin resonanssimuodot
Sulfiitit ovat rikkiyhdisteitä, jotka sisältävät sulfiitti-ionin SO32− eli ne ovat rikkihapokkeen suoloja. Sulfiittiyhdisteitä käytetään muun muassa säilöntäaineina, alkoholijuomissa ja kuivatuissa hedelmissä. Sulfiitit saattavat aiheuttaa yliherkkyysoireita, minkä vuoksi niiden käytöstä on mainittava tuoteselosteessa ("sisältää sulfiitteja").
Sulfiitteja

Happea ja rikkiä sisältäviä ioneja

Miten myrkyllinen sulfiitti on aivolle . Sulfiittioksidaasin puute.

  • Miten myrkyllinen on sulfiitti?
Biochim Biophys Acta. 2014 Sep;1842(9):1413-22. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.04.022. Epub 2014 May 2.
Sulfite disrupts brain mitochondrial energy homeostasis and induces mitochondrial permeability transition pore opening via thiol group modification.
Grings M1, Moura AP1 et al.
Abstract
Sulfite oxidase (SO) deficiency is biochemically characterized by the accumulation of sulfite, thiosulfate and S-sulfocysteine in tissues and biological fluids of the affected patients. The main clinical symptoms include severe neurological dysfunction and brain abnormalities, whose pathophysiology is still unknown. The present study investigated the in vitro effects of sulfite and thiosulfate on mitochondrial homeostasis in rat brain mitochondria. It was verified that sulfite per se, but not thiosulfate, decreased state 3, CCCP-stimulated state and respiratory control ratio in mitochondria respiring with glutamate plus malate. In line with this, we found that sulfite inhibited the activities of glutamate and malate (MDH) dehydrogenases. 
 In addition, sulfite decreased the activity of a commercial solution of MDH, that was prevented by antioxidants and dithiothreitol
Sulfite also induced mitochondrial swelling and reduced mitochondrial membrane potential, Ca(2+) retention capacity, NAD(P)H pool and cytochrome c immunocontent when Ca(2+) was present in the medium.
 These alterations were prevented by ruthenium red, cyclosporine A (CsA) and ADP, supporting the involvement of mitochondrial permeability transition (MPT) in these effects. We further observed that N-ethylmaleimide prevented the sulfite-elicited swelling and that sulfite decreased free thiol group content in brain mitochondria. These findings indicate that sulfite acts directly on MPT pore containing thiol groups.
 Finally, we verified that sulfite reduced cell viability in cerebral cortex slices and that this effect was prevented by CsA. Therefore, it may be presumed that disturbance of mitochondrial energy homeostasis and MPT induced by sulfite could be involved in the neuronal damage characteristic of SO deficiency. 

Kommentti 23.11. 2015 
Sulfiittioksidaasi on mitokondriaalinen entsyymi, josa on hemi ja molybdeenidomaani. Sen geeni on SUOX Kr. 12q13.2. 
oksidaasi redusoi sulfiitin sulfaatiksi ja nitriitin NO:ksi. 

Sulfiittioksidaasi aivomitokondriassa: Corpora amylacea

Glia. 1995 May;14(1):55-64.
Mitochondrial constituents of corpora amylacea and autofluorescent astrocytic inclusions in senescent human brain.
Corpora amylacea (CA) are cytoplasmic inclusions that accumulate in human brain in the course of normal aging, and to an even greater extent, in Alzheimer's disease and other neurodegenerative conditions. In senescent and Alzheimer-diseased human brains, astrocytes in limbic and periventricular regions exhibit red autofluorescent inclusions, homologous to Gomori-positive astrocyte granules previously described in the brains of aging rodents and other vertebrates. We have shown that Gomori inclusions in situ and in culture are derived from autophagocytosed mitochondria exhibiting iron-mediated peroxidase activity.In the human brain, the autofluorescent inclusions share many properties with CA. Both types of inclusion progressively accumulate in periventricular regions with advancing age, are largely astrocytic in origin, and contain various heat shock proteins and ubiquitin. Using histochemistry in conjunction with cofocal microscopy, we demonstrated that both CA and the red autofluorescent granules exhibit non-enzymatic peroxidase activity and an affinity for CAH and PAS. The only major divergent histochemical feature between the Gomori-positive astrocyte granules and CA is the presence of orange-red autofluorescence in the former and the absence of endogenous fluorescence in the latter
 On the basis of numerous shared topographic and histochemical features, we hypothesized that CA are largely derived from autofluorescent (Gomori-positive) astrocyte granules which reside in periventricular regions of the senescent CNS. Immunofluorescent labeling and laser scanning confocal microscopy demonstrated consistent colocalization of the mitochondrial proteins, sulfite oxidase, and heat shock protein 60, to both CA and the autofluorescent astroglial inclusions. In addition, both CA and the autofluorescent astrocyte granules exhibit staining for DNA which colocalizes to mitochondrial antigens and therefore likely represents mitochondrial nucleic acid in dual-labeled preparations. These observations suggest that a) Gomori-positive astrocyte granules in human brain are homologous to those described in rodents, b) Gomori-positive granules may be structural precursors of CA in senescent human brain, and c) in the aging human brain, degenerate mitochondria within periventricular astrocytes give rise to autofluorescent cytoplasmic granules and corpora amylacea.
PMID:
7615346
[PubMed - indexed for MEDLINE] 
Siis: iän mukana aivometaboliassa tulee heikommin  sulfaattia, jonka aktiivinen toiminta on tärkeä aivostruktuureille.  Sullfiitioksidaasi (SO)  jää amyloidikappaleisiin kuollleitten  mitokondrioitten ja hajonneen mitokondriaalisen DNA:n kanssa kertyvään sakkaan. 
Musitiin 23.11. 2015 Rikkiaineenvaihdunta , Aivo

Molybdeeni rikkiaineenvaihdunnan alueella

Koska kolme ihmisen entsyymiä (XOD, SO, aldehydioksidaasi)  tarvitsee kofaktorin tai rakennedomaaniin  molybdeenin (Mo), niin  haitta molybdeenin puutteesta voi tulla niiden entsyymien aineenvaihdunnan alueelta tai toisaalta, jos niissä entyymeissä on jotain mutaatiota se voi vaikuttaa molybdeenistatukseen jotenkin- ja  kyseessä on rheologisetkin vaikutukset  jossain vaiheessa.
  • Muistiinpanoni tetrahydrobiopteriinin BH4  aineenvaihdunnan alueesta.(molybdopteriinientsyymit) . Myös nitriittioksidaasivaikutusta.
(Oma kommentti 6.2. 2013 :Olen näinä viikoina lukenut  tetrahydrobiopteriinista (BH4)  ja pohdin onko se ess. vitamiini  joissain olosuhteissa 
Molybdeenia tarvitaan   tetrahydrobiopteriinin aineenvaihdunnassa 
XOD entsyymi oxidoi  sen metaboliitin  pteridiinirakennetta. Tässä on mielestäni  analogiaa  samalla  K-vitamiinin xenobioottirakenteen  nopeaan erittymiseen, missä jopa  vitamiini itse edistää  renkaansa  aineenvaihduntatuotteen erittymistä,  niin tässäkin BH4 tapauksessa , koska  biopteriinin pteridiini -rengas tuottaa sytotoksisiakin   muotoja  ja sen täyttyy nopeasti   oksidoituen mennä  eteenpäin esim. keltaisena   isoxantopteriinina virtsaan. 
Molybdeenin tarve tullee  katsoa  BH4-BH2  funktiostakin  käsin. Puute vaikuttaa tähän funktioon. Pteridiiniaineenvaihdunnan molekyylejä on vaikea  määrittää kvantitatiivisesti.  Sen takia  pteridiinien aineenvaihduntaa ja sen  säätöä normaaleissa ja patologisissa tiloissa ei ole voitu laajemmin tutkia.  
  Esim  isoxantoptheriinia on syöpäpotilaassa  alemmat määrät. 
Sen  IUPAC- nimi on  2- amino- 1,4,7,8,- tetrahydropteridine- 4,7,-dione), endogeeni sytoplasminen, erittyy virtsaan).
  • Molybdeenidomaanin omaava sulfiitioksidaasin (SO).  Silläkin  on  nitriittioksidaasiaktiivisuus (= NO tuotto).
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25314640
Antioxid Redox Signal. 2015 Aug 1;23(4):283-94. doi: 10.1089/ars.2013.5397. Epub 2014 Dec 11.
Sulfite Oxidase Catalyzes Single-Electron Transfer at Molybdenum Domain to Reduce Nitrite to Nitric Oxide. Wang J1,2, Krizowski S3 et al.

Tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että molybdeenientsyymit  xantiinioksidaasi (XOD), aldehydioksidaasi ja mARC ilmentävät nitriittireduktaasiaktiivisuutta matalissa happipaineissa. Mutta kun ihmisellä on tehty inhibitiotutkimuksia xantiinioksidaasista (XOD), ei ole pystytty blokeeraamaan  nitriitistä johtuvia muutoksia verenvirtauksessa, mistä seurasi jatkotutkimuksia, jotta löydettäisiin uusia nitriittireduktaasikandidaatteja.  Ja koska  toista molybdeenientsyymiä sulfiittioksidaasia (SO) ei oltu laajemmin tutkittu, ryhmä otti työkseen tämän selvittelyn.

Recent studies suggest that the molybdenum enzymes xanthine oxidase, aldehyde oxidase, and mARC exhibit nitrite reductase activity at low oxygen pressures. However, inhibition studies of xanthine oxidase in humans have failed to block nitrite-dependent changes in blood flow, leading to continued exploration for other candidate nitrite reductases. Another physiologically important molybdenum enzyme—sulfite oxidase (SO)—has not been extensively studied.

Tulokset. NO havaitsemistekniikalla ja fysiologisissa nitriittipitoisuuksissa sulfiittioksidaasin (SO) funktiossa nitriitin reduktaasina yhden elektronin luovuttajan läsnäollessa ilmeni substraatin oksidaation ja nitriitin reduktion välinen redoxkytkentä  ja NO muodostuminen.  Sulfiitin läsnäollessa ( mikä on fysiologinen substraatti)  entsyymi SO vahvisti vain yhden  nitriitin  reduktion. Tutkimuksissa käytettiin sulfiittioksidaasin rekombinoitua hemi- ja  molybdeenidomaania ja saatiin viitettä siitä, että nitriitin reduktio NO:ksi  tapahtui molybdeeni-keskuksessa  kytköksissä molybdeenin oksidoitumsieen  Mo(IV)  muodosta  Mo(V) muotoon. Nitriitistä  NO:ksi  tapahtuvan  reaktion tahti aleni, kun läsnä oli funktionaalinen hemidomaani välittämässä steeristä ja redox-vaikutusta.  Poistogeenisyydellä (poistettu kaikki molybdopteriinientsyymit ja poistettu    sulfiittioksidaasi)    on havaittu geneettistä vajetta kärsivän potilaan fibroblasteissa  sulfiittioksidaasin vaikuttavan merkitsevästi hypoksisen nitriitin signalointiin, kuten   kanonisen NO-sGC-cGMP tien aktivaatiossa tapahtuu.  ( Geneettiset vajeet: Molybdeenikofaktorin vaje ja SO vaje)

Innovaatio:  Nitriitti sitoutuu  nisäkkäitten sulfiittioksidaasientsyymin (SO) molybdeenidomeeniin ja redusoituu siinä, mikä tapahtuma  saattaa  olla allosteerisesti  SO:n hemidomaanin  ja molybdeenidomaanin interaktion säätelemä ja  antaa oman osuutensa nisäkkäissä ilmenevään nitraatti-nitriitti-NO signalointi tiehen - mitä on myös ihmisen  fibroblasteissa. 

Yhteenveto:  Sulfiittioksidaasi on oletettu nitriittireduktaasi nisäkäskehossa ja se katalysoi nitriitin reduktion Molybdeeni(IV) keskuksessa.

Using gas-phase nitric oxide (NO) detection and physiological concentrations of nitrite, SO functions as nitrite reductase in the presence of a one-electron donor, exhibiting redox coupling of substrate oxidation and nitrite reduction to form NO. With sulfite, the physiological substrate, SO only facilitates one turnover of nitrite reduction. Studies with recombinant heme and molybdenum domains of SO indicate that nitrite reduction occurs at the molybdenum center via coupled oxidation of Mo(IV) to Mo(V). Reaction rates of nitrite to NO decreased in the presence of a functional heme domain, mediated by steric and redox effects of this domain. Using knockdown of all molybdopterin enzymes and SO in fibroblasts,  isolated from patients with genetic deficiencies of molybdenum cofactor and SO, respectively, SO was found to significantly contribute to hypoxic nitrite signaling as demonstrated by activation of the canonical NO-sGC-cGMP pathway.
Nitrite binds to and is reduced at the molybdenum site of mammalian SO, which may be allosterically regulated by heme and molybdenum domain interactions, and contributes to the mammalian nitrate-nitrite-NO signaling pathway in human fibroblasts.
SO is a putative mammalian nitrite reductase, catalyzing nitrite reduction at the Mo(IV) center.
Muistiin 23.11. 2015
  • Sulfiittioksidaasigeeni SUOX Kromosomi 12q13.2
  •  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6821
  •  Sulfiittioksidaasi on homodimeerinen proteiini, joka sijaitsee mitokondrian intermembraanisessa tilassa. Jokaisessa alayksikössä on hemidomeeni ja molybdeeniä sitova domeeni. Entsyymi katalysoi sulfiitin oksidaatiota sulfaatiksi, mikä on loppureaktio rikkiä sisltävien  aminohappojen cysteiinin ja metioniinin oksidatiivisessa hajoittamisessa. Sulfiittioksidaasivaje johtaa epänormaaliin neurologiaan , mistä seuraa usein varhainen menehtyminen. Geenin alternatiivinen luenta johtaa  multippeleihin transkriptivarianteihin, jotka koodaavat identtisiä proteiineja.
    Summary
    Sulfite oxidase is a homodimeric protein localized to the intermembrane space of mitochondria. Each subunit contains a heme domain and a molybdopterin-binding domain. The enzyme catalyzes the oxidation of sulfite to sulfate, the final reaction in the oxidative degradation of the sulfur amino acids cysteine and methionine. Sulfite oxidase deficiency results in neurological abnormalities which are often fatal at an early age. Alternative splicing results in multiple transcript variants encoding identical proteins. [provided by RefSeq, Jul 2008]
Mistiin 23.11. 2015

tisdag 29 september 2015

Tauriinista elintarvikkeissa valaiseva kirjoitus

http://www.aminoacid-studies.com/amino-acids/taurine.html

(Suomennan tästä, vaikka  tässä käytetään sanontaa, joka minusta  on hieman  epäselvä. En pidä tauriinia cysteiinin ja metioniinin aineenvaihdunnan sivutuotteena, vaan eräänä tärkeänä päätuotteena, joka on pienikokoinen ja tärkeä  operaattori  soluvolyymin säädössä häiritsemättä solun sähköisiä ominaisuuksia. Tässä alla olevassa   tekstissä  on pohdinnan arvoista asiaa. 
 ( vaikka silti en  menisi ostamaan puhdasta tauriinia minään tablettina, vaan mieluumminkin esim  pienenä määränä naudanlihaa ja  valmistaisin sen sipulilisällä ( sipulista tulee orgaanista rikkiä).  Sellaisesta lihasta saa myös karnitiinia ja ubikinonia jotka  samoin ovat edullisia sydämelle.  ja vastaavat  tabletit taas ovat kalliita).

Sitaatti:
  • (Siis käännös: )Tauriini omn rikkipitoisten aminohappojen kystiinin ja metioniinin sivutuote. Pinvastoin kuin tavallisesti ajatellaan, tauriini itse ei ole aminohappo tieteellisessä mielesäs, koska siinä ei ole aminohapoille tyypilistä karboksyyliryhmkää(-COOH). Se on nimittäin aminosulfonihappo.  Tauriini on tärkeä keholle,, koska se on osa siitä järjestelmästä joka pitää yllä elinten ja solun funktioita. Sen kykyjen takia- kuten sen kyky stabilisoida solujen nestetasapainoa ja kyky omata antioksidanttivaikutuksia ja sen suhteellinen runsaus sydänlihaksessa - tämän aminohappoblogin kirjoittajat ovat päättäneet käsitellä myös tauriinin  aminohappojen yhteydessä.

"Taurine

Taurine is a byproduct of the sulphurous amino acids cysteine and methionine. Contrary to common belief, Taurine is in itself not an amino acid in the scientific sense, as it does not contain a carboxy group. It is therefore in fact an amino sulphonic acid.
Taurine is important for the body because of its part in the maintenance of organ and cell function. Because of its capabilities, such as being able to stabilize the fluid balance in the cells, its antioxidant effects and its relatively high presence in the heart muscles, we have decided to include it here."

  • (suomennos jatkuu   TAURIINI ON SYDÄMELLE TÄRKEÄ
Aminosulfonihapon tauriinipitoisuus sydänlihassoluissa on merkitsevästi suurempi, kuin kaikkien  muiden aminohappojen.  Sydänlihaksen kaikkien aminohappojen altaasta sitä on korkein prosentuaalinen osuus: 50%.  Tällä tavalla tauriinilla on  antiarytmistä vaikutusta kuten positiivista inotrooppista vaikutusta sydämeen.  Se tarkoittaa, että se lisää sydämen supistusten ( contractions?)  säännöllisyysttä ja supistusvoimaa.  Verenpainetta säätelevien ominaisuuksiensa  ohella tauriinilisä voi olla hyödyllinen kolesterolin alentajana, koska tauriini stimuloi sappirakkoa.

"Taurine is important for the heart

The concentration of the amino sulphonic acid taurine in the heart muscle cells is significantly higher that of all of the other amino acids. At 50%, it is the highest percentage of the entire free amino acid pools in the heart. In this way, taurine has an anti-arrhythmic as well as a positive inotropic effect on the heart, meaning it increases the regularity and strength of the heart concentration. Besides the blood pressure regulating properties, supplementation with taurine can be useful to lower cholesterol levels, as taurine stimulates the gall bladder".


Loppukommenttini: Ihmisen kehon normaalin aineenvaihdunnan mukaan tauriinia kyllä on tai pitäisi olla  nuo tarvittavat korkeat pitoisuudet  tyypillisissä kudoksissa ja soluissa, mutta kuten tiedetään, ihmisen aineenvaihdunta on  jollain tavalla vinoutunut ja varsinkin cysteiinin ja metioniinin aineenvaihdunnassa on  monta vaihetta, jossa lääketieteellisesti ja ravintotieteellisesti  koetetaan pukata molekyylejä oikeille reiteille. Oikeiden reittien päätetuotteina sitten tauriinia onkin "normaalisti".

Paitsi kissoilla, jotka  luonnostaan syövät kissanruokaa saadakseen tauriinia.
Jos ihmiset alkavat  pica-pica- vilkuilla kissanruokahyllyille, voisi suositella naudanliha-ateriaa valkosipulin kera ainakin kerran pari  kuussa. Eikä ehkä ole liian usein syödä punasta lihaa kerran viikossakaan, mutta  niin tiheästi punaista lihaa käyttävällä voi esiintyä niveloireita, jos cysteiini-metioniini aineenvaihdunta ei toimi hyvin. johtuen puriini-pyrimidiini katabolian epätasapainosta esimerkiksi. ( tavallista sekin).

lördag 9 maj 2015

Silmän mykiön oksidatiivisesta stressistä ja tulehduslääkkeitten vaikutuksesta väitöskirja 2006 (A. Petersen)

Väitöskirja Petersen Anna. Oxidative stress and proteolysis in the lens- effects of anti-inflammatory drugs. ISBN 91-628-6746-6 Väitöstilaisuus 10.3.2006 Sahlgrenska Akademi Göteborgs universitet.

Silmän linssin oksidatiivinen stressi ja proteolyysi- Anti-inflammatoristen lääkkeitten vaikutus.

Abstraktin suomennosta

TAUSTA: Oksidatiivisella stressillä tiedetään olevan merkitystä iän mukana kehittyvän kaihin synnyssä.

TARKOITUS:Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena on ollut selvittää proteolyysin redox-säätelyä ja anti-inflammatoristen lääkeaineitten oksidatiivisia ja antioksidatiivisia vaikutuksia ihmisen silmän linssin epiteelisoluissa (HLEC) ja hiiren intaktisssa linssissä.

MENETELMÄ: Tutkimuksisssa on nesteessä ollut fysiologiset olosuhteet, sokerin pitoisuus on vastannut 5,2 mmol. Sokeri ei ole ollut muuttujana. Ihmisen linssin epiteelisolut ja intaktit hiiren linssit altistettiin NSAID-lääkkeille kuten indometasiinille, diklofenakille, celekoksibille ja asetyylisalisyylihapolle, samoin glukokortikoidille dexametasoni. HLEC-soluihin kohdistettiin oksidatiivinen stressi (H2O2). Apoptoosia tutkittiin solutumista Hoechstin värjäysmenetelmällä ja kaspaasi-3 aktiviteettia mittaamalla. Soluihin järjestettiin superoksidianioinin (O2-) vaihtelevaa tuottumista (dihydroetiniumilla), peroksidien vaihtelevaa tuottumista (diklorofluoresiinidiasetaatilla) ja glutationin (GSH) vaihteluja ( monoklorobimanilla). Mitokondrioitten depolarisaatiota mitattiin jännitteelle herkällä värillä JC-1. Morfologiaa tutkittiin transmissio-elektronimikroskopialla (TEM). Kalpaiinin, proteosomin ja happamien lysosomaalisten proteaasien proteolyyttinen aktiviteetti mitattiin käyttämällä fluorogeenisia substraatteja.

TULOKSET: Matalapitoinen NSAID ja ASA suojasivat vetyperoksidin (H2O2) indusoimalta apoptoosilta HLEC-soluja, kun taas korkeat pitoisuudet olivat toksisia. Matalapitoisina NSAID ja ASA vähensivät superoksidianionin (O2-) ja peroksidin tuottumista sekä GSH:n vähenemistä oksidatiivisen stressin alaisissa HLEC-soluissa. Mutta ei voitu havaita mitään NSAID:n ja ASA:n antamaa suojaa vetyperoksidin (H2O2) indusoimaa mitokondriamembraanin depolarisaatiota vastaan. Deksametasoni lisäsi huomattavasti apoptoosia, mutta sillä ei ollut mitään vaikutusta superoksidin (O2-) tuottoon, GSH:n pitoisuuteen tai mitokondrian membraanipotentiaaliin. Vain korkein deksametasonipitoisuus (100 mikromoolia) osoitti kohonnutta peroksidin tuottoa. TEM-menetelmällä havaittiin deksametasonille altistettujen HLEC-solujen järjestyminen moniin kerroksiin, vakuolien muodostuminen ja elektronitiheitten multivesikulaaristen kappaleitten ilmestyminen näihin linssiepiteelisoluihin. 
 
Kehitettiin uusi metodi mitata hiiren intaktin linssin proteolyysi. Proteolyyttistä aktiviteettia stimuloitiin solun sisäistä kalsiumpitoisuutta kohottamalla. ( ionomysiinin lisäyksellä). Proteosomin inhibiittori lactacystiini vähensi huomattavasti proteolyysiä. Sen sijaan kalpaiinin inhibiittorit ja lysosomaalisten entsyymien inhibiittorit eivät vähentäneet proteolyysiä. Kaikki proteosomin kolme pääpeptidaasia HLEC-lysaatissa vaikuttuivat, kun niitä inkuboitiin joko redusoidulla (GSH) tai oksidoidulla (GSSG) glutationilla; Kymotrypsiinin kaltaiset ja peptidyyliglutamyyli-peptidaasin kaltaiset aktiviteetit antoivat samankaltaisen vasteen kun lisättiin GSH:ta. Mutta trypsiininkaltainen aktiviteetti inhiboitui, kun GSH lisättiin. Mutta kun lisättiin GSSG, kaikkien kolmen peptidaasin aktiviteetti inhiboitui. Mutta jos samanaikaisesti inkuboitiin redusoivan aineen ditiotreitolin kera, kumoutui GSSG:n estovaikutus.
Vetyperoksidin (H2O2) aiheuttama oksidatiivinen stressi vähensi huomattavasti HLEC-soluviljelmissä proteosomin pääasiallista peptidaasiaktiviteettia. Kun intakteja hiiren linssisoluja inkuboitiin vetyperoksidin vaikutuksen alaisina, havaittiin proteosomissa taipumus kymotrypsiiniaktiviteetin vähenemiseen ja alentuneisiin GSH-pitoisuuksiin.

JOHTOPÄÄTÖKSENÄ on, että NSAID ja ASA (VAIN matalin pitoisuuksin) suojaavat apoptoosilta oksidatiivisen stressin alaisia ihmisen linssin epiteelisoluja antioksidatiivisin aktioin. Steroideille altistuneet ihmisen linssin epiteelisolut osoittivat soluviljelmissä solujen kertymistä kerroksiin ja apoptoosin lisääntymistä, mikä viittaa häiriintyneeseen differentiaatioon, häiriintyneeseen proliferaatioon ja häiriintyneeseen migraatioon, mitkä ovat mahdollinen mekanismi steroidien aiheuttaman kataraktan kehittymisessä. Solun sisäinen redoxstatus säätelee tiukasti linssin epiteelisolujen proteolyysin.

(Tekstiosasta:
Solujen GSH/GSSG-suhde on tärkeä proteosomin säädössä. 20S proteosomi on osana ubikitiini-proteosomitietä (UPP), jota pidetään tärkeänä oksidoituneitten tai muuten vaurioituneitten, iän mukana kehkeytyvien proteiinien poistamisessa. Oksidoituminen on tavallinen ikääntymisilmiö, samoin vetyperoksidin lisääntyvä osuus kaihiintuvassa silmässä- jolle C- ja E-vitamiini taas ovat vastavaikuttavia ja suojaavia antioksidantteja). Silmän linssillä on useita suojajärjestelmiä oksidatiivista stressiä vastaan , eräs tärkeimmistä on glutationisysteemi, GSH. Korkea GSH-pitoisuus voi ylläpitää linssiproteiineissa reduktiotilaa ja samalla essentiellisti suojata sisä- ja ulkosyntyisiä vapaita happiradikaaleja vastaan). 

 Suomennos 10.3. 2006 lb

Plasman kokonaiscysteiinipitoisuudet (Väitöskirja)

http://circ.ahajournals.org/content/103/21/2544.full
  • Clinical Investigation and Reports

Plasma Total Cysteine as a Risk Factor for Vascular Disease
The European Concerted Action Project Lina El-Khairy et al.

Abstract

Background—Elevated plasma total homocysteine (tHcy) is a risk factor for cardiovascular disease. Although cysteine is structurally similar and metabolically linked to tHcy, its relation to the risk of cardiovascular disease has received little attention. We studied the relation between plasma total cysteine (tCys) levels and the risk of vascular disease in the coronary, cerebral, and peripheral vessels.
Methods and Results—This case-control study included 750 patients with vascular disease and 800 age- and sex-matched control subjects recruited from 19 centers in 9 European countries. Conventional risk factors for cardiovascular disease were recorded. In addition, plasma levels of tCys, tHcy, folate, B6, B12, and creatinine were measured. Overall, a U-shaped relationship was observed between tCys and risk of vascular disease. With the middle range of 250 to 275 μmol/L tCys used as the reference category, the adjusted risk of vascular disease at low (≤225 μmol/L) tCys levels was 2.1 (95% CI 1.2 to 3.6), and the risk at high (>300 μmol/L) tCys levels was 1.6 (95% CI 1.1 to 2.3). Different shapes of the dose-response relationship were seen for the 3 vascular disease categories. The relation with peripheral vascular and cerebrovascular disease was U-shaped, whereas a weak positive relation was observed with coronary heart disease.
Conclusions—Our data show a significant U-shaped relationship between tCys and cardiovascular disease after adjustment for tHcy, creatinine, and other cardiovascular disease risk factors.
Key Words:

Väitöskirja ( M Penkowa) metallotioniineista 2006

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-4658.2006.05207.x/full

Olen tehnyt tästä väitöskirjasta suomennostakin itselleni.   Asetin suomennoksen Veri ja hyytyminen- blogiin, koska siinä mainittiin metallotioniineille mahdollinen osuus angiogeneesissä ja angiostaattisuudessa.

torsdag 7 maj 2015

Miksi tupakanpoltto on silmän verkkokalvon paha haitta?

 Yksi osasyy:
Sinkki (Zn)  ja Kadmium (Cd)   käyttävät samoja aineenvaihdunnallisia  reittejä kehossa. Sinkki on essentielli mineraali ja sillä on tavattoman paljon tekemistä  ihmiskehon  parin tuhannen proteiinin ja lukuisten  säätelyteitten kanssa, mutta cadmium on raskasmetallimyrkky, jota  tulee mm tupakasta.
Metallitioneiini (MT) on yksi sinkkiproteiini, joka koettaa  avustaa ja suojata  kehoproteiinijärjestelmää, mutta kadmium voi napata sen ja hankaluus on siinä, että  sen avulla cadmium  jää kertymään kehoon ja haittamaan  vaikeutunutta  antioksidatiivista puolustusta -  ja samalla sinkkivarat vähenevät ja sinkin  tiukka homeostaasi  alkaa ontua yhä pahemmin.Sinkistä itsestäååän extrasellulaaritilassa tulee myös myrkyllinen, jos sitä ei saa säätymään aitioihinsa.

  Ainoastaan täysin  tupakansavuton miljöö on suositeltava silmän verkkokalvon kannalta.
Yksi esimerkki metallotioniinin (MT) ongelmista  cadmiumin (Cd) suhteen.


 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/488031

 LÄHDE:
Environ Health Perspect. 1979 Feb;28:131-6.Metallothionein synthesis and degradation: relationship to cadmium metabolism.

Tiivistelmä, Abstract

  •  Metallotioniini on integraalinen komponentti siinä mekanismissa, mikä säätelee kadmiumin ja sinkin aineenvaihduntaa ihmiskehosssa. Metallotioniiniproteiinin synteesi voi kokeellisesti  indusoitua, aiheutua siitä, jos jompaa kumpaa metallia (Zn, Cd)  injisoidaan kehoon.
  •  Maksan polysomeissa lisääntyy metallotioneiinin mRNA ( lähetti-mRNA) vähän aikaa sen jälkeen kun infusoitua metallia, sinkkiä tai cadmiumia, on  saapunut maksasoluun ( hepatosyyttiin) 
  •  Kun riittävä määrä täta poly(A+)  lähetti mRNA:ta on syntetisoitunut  alkaa seurata metallotioneiinin (Mt)biosynteesi ja metalliin  sitoutuminen. 
  •  Metallotioniinin hajominen- päinvastoin kuin synteesi- on huomatavasti riippuvainen  sitoutuneen metalliatomin lajista.
  • in vivo ja in vitro- tekniikoilla on pystyttä  osoittamaan metallotioniinin vastustuskykyisyys hajotusprosessia vastaan.  Se hajoaa seuraavassa järjestyksessä: tioneiini (Mt) on  heikommin vastustuskykyinen kuin  sinkkimetallitioneiini (zN(7)-mT)  ja tämä taas on heikommin vastustuskykyinen kuin kadmium-metallitioneiini.
  • Lisäksi havaittiin, että  siten kun kadmium-metallotioneiinin polypeptidi oli hajoamassa,, niin vapautuneet cadmiumit  inkorpoituivat nopeasti uusiin vastasyntyneisiin tioneiiniketjuihin. Tästä voi käsittää, miksi  maksan ja munuaisen  kadmiumpitoisuus kohoaa iän mukana ja ympäristöaltistuksesta.
  • Koska sekä sinkki että cadmium siotutuvat metallothioneiiniin, on ilmeistä, että  sitoutumiskohta  antaa  tässä indusoituvassa proteiinilajissa paikkaa sinkin ( ravintotekijän) ja cadmiumin(  miljöösaasteen)  väliselle interaktiolle.

Metallothionein is an integral component of the mechanism that regulates the metabolism of cadmium and zinc. The synthesis of this protein can be "induced" by oral or parenteral administration of either metal. The metallothionein mRNA content of liver polysomes is increased shortly after an influx of small amounts of either metal into hepatocytes. After sufficient amounts of this poly (A+) RNA have been synthesized, there is a concomitant increase in metallothionein biosynthesis and metal binding. Unlike synthesis, the degradation of metallothionein is markedly influenced by the species of metal bound. 

By using in vivo and in vitro techniques, it has been possible to demonstrate that resistance of metallothionein to degradation follows the order: thionein less than zinc metallothionein less than cadmium metallothionein. Moreover, while the polypeptide chains of cadmium metallothionein are degraded, it appears that liberated cadmium ions are quickly incorporated into nascent chains of thionein. The latter explains why the cadmium content of liver and kidney increases with age and environmental exposure. Since both zinc and cadmium bind to metallothionein, it appears that the binding sites provided by this inducible species provide a locus for interaction between zinc, a nutrient, and cadmium, an environmental contaminant.
PMID:488031 [PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID: PMC1637496
Free PMC Article

Kommentti
Tästä näkee että sinkki joutuu helposti alakynteen.  cadmium kuuluu niihin  saasteisiin, jotka  nykyajan ihminen on itse itselleen ottanut taakakseen.  On aika vaikea  auttaa tässä kehosinkkiä, sillä sinkin liian suuret määrät ovat myrkyllisiä. Pieni hitunen  sinkkiä taas on hyödyksi.
 http://www.fineli.fi/topfoods.php?compid=2282&fuclass=all&specdiet=none&items=50&from=top&portion=100g&lang=fi
 Keho ei pysty ottamaan niitä vastaan ja jos samalla  ei vähennetä cadmium rasitusta,  tulevat molemmat myrkyllisiksi. Hyvä että on  tehty suuri työ täällä Pohjoismaissa  tupakansavun  vähentämiseksi miljööstä  Se voi näkyä esim  iho- ja silmäterveyden parantumisena  jonkin ajan kuluttua.  Mutta on muitakin cadmiumlähteitä kuin tupakka. esim.  sellainen  animaalinen  ravinto, mikä on elimestä joka kerryttää kadmiumia.
 Sellaista  ruokaa pitaisi  harvemmin käyttää ja siinä yhteydessä, kun käyttää,  lie hyvä ajatella myös sinkkipitoista  ravintoa.
 http://www.naturvardsverket.se/Sa-mar-miljon/Manniska/Miljogifter/Metaller/Kadmium/

Abeetan vähentämiseen verkkokalvosta etsitään muitakiin teitä kuin "metallotioniinitie".

Syklodekstriinimolekyylistä  Wikipediatieto:  http://en.wikipedia.org/wiki/Cyclodextrin

Tässä ollaan siirtymässä uudelle indikaatioalueelle: Mitenkähän tiedemiesten päähän juolahti kokeilla tätä molekyyliä retinasakan  terapiaan?)

LÄHDE:  Exp Eye Res. 2015 Apr 25;135:59-66. doi: 10.1016/j.exer.2015.03.023. [Epub ahead of print]  Topical cyclodextrin reduces amyloid beta and inflammation improving retinal function in ageing mice.

Tiivistelmä, Abstract

  •  Verkkokalvon ikääntyminen johtaa krooniseen tulehdukseen, solunulkoiseen sakkaan, johon sisltyy myös  amyloidi beetaa, Abeeta-sakkaa ja näön huononemista.
Ihmisessä tämä ikääntyminen saattaa johtaa AMD- tautiin, iästä riippuvaan makuladegeneraatioon, joka ei ole parannettavissa.   Terapioissa on kohdistuttu systeemiseen immunoterapiaan ilman että  Abeeta  vähenee.    Tässä  tutkijat osoittavat eläinkokeitten avulla miten  2-OH-propyyli- beta- syklodextriini-silmätipoilla  sokerimolekyylisillä silmätipoilla,  kolmessa kuukaudessa saatiin aikaan  Abeetan määrässä 65% vähenemä ja tulehduksessa  75% vähenemä   ihmisen AMD- tautia vastaavassa koe-eläinmallissa . Lisäksi  annetut silmätipat  saivat aikaan  retinan pigmenttiepiteelin  spesifisen proteiinin  65 (RPE65) kohonneita pitoisuuksia - tämä molekyyli on  avainmolekyyli näkemisen syklissä ikääntyvässä verkkokalvossa. Näistä muutoksista  seurasi  merkitsevä paraneminen  verkkokalvofunktioissa fysiologisesti mitattuna.
2-OH-propyl-beta-syklodecxtriini  on tehokas vähentämään  Abeetan määriä  ja tulehdusta ( komplementtitekijä H) poistogeenisessä hiiressä, jolla ilmeni pitkälle kehittyneet  ikämuutokset ja  joka on katsottu soveltuvaksi AMD -malliksi.
 Beta-syklodextriini on  ekonomisesti edullinen, turvallinen ja saattaa olla  tehokas keino vähentämässä  verkkokalvon ikääntymisen aiheuttamaa haittaa. .

Retinal ageing results in chronic inflammation, extracellular deposition, including that of amyloid beta (Aβ) and declining visual function. In humans this can progress into age-related macular degeneration (AMD), which is without cure. Therapeutic approaches have focused on systemic immunotherapies without clinical resolution. Here, we show using aged mice that 
2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, a sugar molecule given as eye drops over 3 months results in significant reductions in Aβ by 65% and inflammation by 75% in the aged mouse retina. It also elevates retinal pigment epithelium specific protein 65 (RPE65), a key molecule in the visual cycle, in aged retina. These changes are accompanied by a significant improvement in retinal function measured physiologically. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin is as effective in reducing Aβ and inflammation in the complement factor H knockout (Cfh-/-) mouse that shows advanced ageing and has been proposed as an AMD model. β-cyclodextrin is economic, safe and may provide an efficient route to reducing the impact of retinal ageing.

Copyright © 2015. Published by Elsevier Ltd.

KEYWORDS:

Cyclodextrin; Lipid; RPE65; Retinal ageing; Retinal amyloid beta; Retinal inflammation

onsdag 6 maj 2015

Voiko aivojen metallotioneiini Zn (7)MT3 suojata neuroneita Abeta Cu (2+)-aggrekaateilta?

Ihmisen aivoille tyypillinen metalloproteiini MT-3 suojaa neuronaaliseslta sytotoksisuudelta, jota aiheuttaa  Abeeta(1-47)-kuparijonin kanssa

LÄHDE: J Biol Inorg Chem. 2013 Jan;18(1):39-47. doi: 10.1007/s00775-012-0947-3. Epub 2012 Oct 21. The molecular mechanism for human metallothionein-3 to protect against the neuronal cytotoxicity of Aβ(1-42) with Cu ions. Luo Y1, Xu Y, Bao Q, Ding Z, Zhu C, Huang ZX, Tan X.

TIIVISTELMÄ Abstract

  •  Abeeta-aggrekaatio ja sytotoksisuus redoxaktiivisten metallien kanssa osallistuu  Alzheimerin taudin progredioitumiseen neuroneissa. Ihmisen metallotioneiini  (MT)3 ilmenee vahvasti normaalissa ihmisaivossa, mutta Alzheimerin taudissa se on alassäätynyt.  Zn(7)MT3 voi suojata abeetan neuronaalsita toksisuutta vastaan estämällä abeetan kuparivälitteisen aggrekoitumisen , poistamalla reaktiivisten happilajien tuotannon ja sitä johtuvan solumyrkyllisyyden. Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät ratkaisemaan  alfa/beeta yksidomaanisen Zn(7) MT3 roolin   ja sen  alfa-beeta- domaanien välisen interaktion määrittääkseen millä suojamekanismilla  se voi vastavaikuttaa Abeeta(1-42) ja kuparijonien  aiheuttamaan neuronaaliseen toksisuuteen.
Aggregation and cytotoxicity of Aβ with redox-active metals in neuronal cells have been implicated in the progression of Alzheimer disease. Human metallothionein (MT) 3 is highly expressed in the normal human brain and is downregulated in Alzheimer disease. Zn(7)MT3 can protect against the neuronal toxicity of Aβ by preventing copper-mediated Aβ aggregation, abolishing the production of reactive oxygen species (ROS) and the related cellular toxicity. In this study, we intended to decipher the roles of single-domain proteins (α/β) and the α-β domain-domain interaction of Zn(7)MT3 to determine the molecular mechanism for protection against the neuronal cytotoxicity of Aβ(1-42) with copper ions.
  • Tutkijat valmistivat alfa -ja beta- yksidomaanisia proteiineja, heterozygootin beta(MT3)-alfa(MT1) ja   linkityn  lyhennetyn  delta 31- 34 mutantin ja luonnehtivat ne.  Sitten he katsoivat  Ab-(1-42)-Cu(2+) välitteisiä aggrekoitumisia ilman  Zn(7)MT3 proteiineja ja niitten kanssa, tarkkasivat  reaktiivisten happilajien tuotannon ja mittasivat solutoksisuuden---
  • Zn(7)MT3 beta-domaani ei pysty  poistamaan Abeta(1-42)-Cu(2+)- aggrekoitumista eikä beta tai alfa-domaani yksinään pystynyt  estämään reaktiivisten happilajien tuotantoa, jota  seurasi AbetaCu(2+) redoxsyklistä.
  •  Mutta kuten luonnollinen  Zn(7)MT3 samoin myös heterotsygootti β(MT3)-α(MT1) osoittivat voivansa lieventää Abeta (1-42) aggrekoitumista ja neuronien oksidatiivista stressiä. Sentakia  kaksi domaania linkittynä  lys-lys-ser-avulla  muodostaa ko-operatiivisen yksikön, jossa kumpikin osa on  välttämätön metallotioneinin   bioaktiivisuudelle.  Alfa-domaanilla on tärkeä osuus metallitiolaattirykelmän  stabiliteetin moduloimisessa ja alfa-beta domaanien keskinen interaktio linkin kautta on kriittinen aivosuojavaikutuksessa.

With this in mind, the α and β single-domain proteins, heterozygous β(MT3)-α(MT1), and a linker-truncated mutant ∆31-34 were prepared and characterized. In the presence/absence of various Zn(7)MT3 proteins, the Aβ(1-42)-Cu(2+)-mediated aggregation, the production of ROS, and the cellular toxicity were investigated by transmission electron microscopy, ROS assay by means of a fluorescent probe, and SH-SY5Y cell viability, respectively.

 The β domain cannot abolish Aβ(1-42)-Cu(2+)-induced aggregation, and neither the β domain nor the α domain can quench the production of ROS because of the redox cycling of Aβ-Cu(2+). Similarly to wild-type Zn(7)MT3, the heterozygous β(MT3)-α(MT1) possesses the characteristic of alleviating Aβ(1-42) aggregation and oxidative stress to neuronal cells. Therefore, the two domains through the linker Lys-Lys-Ser form a cooperative unit, and each of them is indispensable in conducting its bioactivity. The α domain plays an important role in modulating the stability of the metal-thiolate cluster, and the α-β domain-domain interaction through the linker is critical for its protective role in the brain.
PMID:
23086305
[PubMed - indexed for MEDLINE]                    Suom. 6.5. 2015

Metallotioneiini MT 1E ja maligni melanoma

http://journals.lww.com/melanomaresearch/Abstract/2010/10000/Metallothionein_1E_is_methylated_in_malignant.4.aspx

Metallothioneiinin MT 1E havaitaan metyloituneena malignissa melanomassa.

Detoksikaatio, metyltioneiini

http://www.holistic-back-relief.com/mercury-toxicity.html  Tässä kartassa metyltioneiini luetellaan detoksikoivien  rikkiä sisältävien molekyyliuen joukkoon.

Rikkiaineenvaihdunnan kartta täydellistymistään täydellistyy



http://nutritionreviews.oxfordjournals.org/content/71/7/413
 Kuten kartasta huomaa, täydellisen kartan kärhenä on tauriinin  normaali muodostus.Tauriini on tavallaan merkitsijä rikkiaineenvaihdunnasta.

Metallotioneiinien (MT) positiiviset ja negatiiviset säätelijät selvittelyssä

Metallotioneiinin haittapuolia Liikamäärä MT3 expressiota pahentaa eräitä syöpiä

LÄHDE: PLoS One. 2015 May 1;10(5):e0124865. doi: 10.1371/journal.pone.0124865. eCollection 2015.
Metallotioneiinin kaikki neljä isoformiluokkaa pitää seuloa  jäsen jäseneltä erikseen. 

Metallothionein-3 Increases Triple-Negative Breast Cancer Cell Invasiveness via Induction of Metalloproteinase Expression.

TIIVISTELMÄ, Abstract

Liikamäärä  MT3 geeni-expressiota pahentaa rintasyöpää ja eturauhassyöpää lisäten  invasiivisuutta ja tuumorin kasvua.   Tulokset ovat vastakkaiset aiempiin. Nyt on saatu selville, että MT-3  säätelee syövän invasiivisuutta moduloimalla MMP-3 matrixmetalloproteinasin ilmenemistä,( mikä on aika paha asia, koska  normaali MMP3- vastaa  laajasta -  näkymättömästä- fysiologisesta  normaaliudesta  angiostaattisuudessa ja sen  toiminnan poisjäänti  johtaa suoraan  invasiivisuuden juuriin).

It has been recently found that metallothionein-3 (MT3) enhances the invasiveness and tumorigenesis of prostate cancer cells. This finding is in contrast to those of earlier studies, which indicated that overexpression of MT3 in breast cancer and prostate cancer cell lines inhibits their growth in vitro. Therefore, to clarify the role of MT3 in breast cancer progression, we analyzed the effect of MT3-overexpression on proliferation, invasiveness, migration, and tumorigenesis of breast cancer MDA-MB-231/BO2 cells. It was found that MDA-MB-231/BO2 cells overexpressing MT3 were characterized by increased invasiveness in vitro, compared to the control cells. Interestingly, this increased invasiveness correlated with a highly increased concentration of MMP3 in the culture supernatants (---
modulating the expression of MMP3.
These experimental results, obtained using triple-negative MDA-MB-231/BO2 cells, were further supported by clinical data. It was found that, in triple-negative breast cancer (TNBC), nuclear MT3 immunoreactivity in cancer cells tended to be associated with patients' shorter disease-specific survival, suggesting that nuclear MT3 expression may be a potential marker of poor prognosis of triple-negative TNBC cases.PMID:25933064[PubMed - in process]
Free full text

Metallotioniini silmän antioksidanttipuolustuksessa

LÄHDE:David V. Pow et al. Chapter 8. Trnsporters and oxidation. p.136.  Stress in AMD. In: Philip Penfold, Jan M. Provis. (Editors). MACULAR DEGENERATION. Springer Verlag  ( 2005)
ISBN 3-540-20058-4.

Metallothionein.  Sinkkiä sitova molekyyli.

Metallotioneiinit ovat matalamolekyylipanoisia sinkkiä sitovia proteiineja, joissa ei ole disulfidisiltoja. Niitä on neljänä isoformina. Ne koodautuvat kromosomista 16.
Metallotioniinit  voivat sitoa seitsemänkin sinkkiä kahteenkymmeneen cysteiini-aminohappoonsa muodostaen eräänlaisia sinkkitiolaatti-rykelmiä ( Maret 2003).  On havaittu aivoissa ja verkkokalvossa tällaisia hyvin sinkkipitoisia kohtia, joissa on myös korkea pitoisuus metallotioniineja.
Arvellaan, että metaallotioneiinit puskuroivat sinkkiä tai saostavat sinkkiä presynaptisiin terminaaleihin tai sitten ne puskuroivat liika sinkkiä synaptisissa liitoksissa.
Metallotioniinien sitomiskyky on hyvin herkkä vallitsevan miljöön redoxtilalle: Kun oxidantit aiheuttavat inkkien (Zn++) vapautumisia niin reduktantit kiihdyttävät niiden kysteiinien  kykyä  sitoa sinkkejä.
Tästä syytä metallotioniini pystyy toimimaan  solun redox-tilanteissa   linkkimolekyylinä, kunhan sinkkiä on saatavilla.

Maret  havaitsi tutkimuksissaan 2003, että  eukaryoottisissa soluissa  sinkkialtaat ovat hyvin tiukasti aitioituneina, joten on vain nanomolaarisia pitoisuuksia sinkkiä  kulloinkin biologissesti saatavilla olevana ja suurin osa siitä on saostuneena  ,  sitoutuneena proteiinien sulfhydryyliryhmiin (-SH), erityisesti metallotioniineihin  ja muittenkin proteiinien sulfhydryyliryhmiin kuten glutationiinin ( GSH).

Sinkin asettuminen silmässä on heterogeenistä. Sitä on runsaasti fotoreseptorien sisäsegmentissä ja retinan pigmenttiepiteelissä ja vain hyvin vähän silmän verkkokalvon gangliosoluissa.  Suuret pitoisuudet sinkistä on varastoituneena synaptisiin rakkuloihin. On oletettu usein, että  sinkki liittyisi vain  glutamaattiergisiin hermosoluihin- ja sen takia  luultiin aluksi, että kaikki metallotioneiinikin liittyy glutamaattiergisiin neuroneihin.  Muta  on havaittu,, että  vapaata sinkkiä on myös GABA- ja glysiini-pitoisissa neuroneissa (Birinyi et al 2001). Sinkkiä vapautuu sinkkiä sisältävistä neuroneista kun neuuroni stimuloituu. Täten extrasellulaarinen ( solun ulkoinen) sinkkipitoisuus määräytyy verkkokalvon aktiviteetista.  Vapaa solun ulkoinen sinkki voi olla  Hyvinkin toksista, joten sinkkiä sitovat ja kelatoivat molkyylit ovat fysiologisesti tärkeitä.
inkki  sattaa olla  merkitsevä solun sisäisen ja solun ulkoisen  miljöön modulaattori.   Korkeat sinkkipitoisuudet saattavat estää Müllerin solujen ja fotoreseptoreiden  glutamaatin kuljetusta.
Sinkki moduloi glysiinin sitoutumista glysiinireseptoriin ja myös  verkkokalvon GABA C- reseptoria.
Solun sisällä sinkki taas  saattaa moduloida myriadeja aktiviteettejä tai proteiineja- Vuonna 2003 osoitettiin, että  verkkokalvon kalsiumia sitova proteiini rekoveriini, joka moduloi  kalsiumherkkää rodopsiinin deaktivaatiota, itse moduloituu sinkin vaikutuksesta. Tässä tapauksessa sinkki voi suoraan vaikuttaa fototransduktioon. Sinkin puute  saattaa suoraan  vaikutaa verkkokalvon funktioon mahdollisesti  vähentämällä retinolia sitovan proteiinin plasmapitoisuutta ja  maksapitoisuutta, jolloin  A-vitamiinin siirtyminen maksasta verkkokalvoon  rajoittuu ja rodopsiinin  stabiliteettikin   voi vaikuttua.
Vaikka  sinkin puute on  haitallista, sinkin liika saanti  ei ole aina mitenkään edullista  Kudoksissa liika sinkki on erittäin myrkyllistä ja se kelautuu  glutationiin (GSH) , jonka pitoisuus vähenee. Tässä ymmärtää, miten tärkeää on, että metallotioneiinia pääsee syntymään normaalisti ja että se toimii omassa linkkitehtävässään moitteetta.  Sinkkiä käyttäviä soluproteiineja on ainakin 2000 ja  tässä tarkoin säädetyssä aineenvaihdunnan osassa on hyvä, että metallotioneiini tekee oman tehtävänsä.

KTS myös
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25935539

Metallotioneiini (Wikipediatieto)


  • METALLOTIONEIINI  kuuluu cysteiinipitoisiin matalamoelyylipainoisiin proteiineihin. ( Mp. 500- 14 000 Da) . Niitä sijaitsee Golgin laitteen kalvossa. niillä on kyky sitoa fysiologisia esentielllejä  metalleja Zn, Cu, Se ja xenobiootteja kuten Cd, Hg, Ag, As,raskasmetalleja tioliryhmällä(-SH), joita sen cysteiiniaminohapoissa on Cysteiiniä on miltei 30 % sen rakenneaminohapoista.
  • METALLOTIONEIINI löytyi siten, että tiedemiehet Vallee ja Margoshe  olivat v 1957  puhdistamassa raskasmetallista kadmiumista hevosen lisämunuaisen proteiinia, joka sitoi  tätä metallia.  Wikipediatiedon mukaan METALLOTIONEIININ, funktiosta ei olla  aivan täysin selvilllä, mutta kokeellinen tieto osoittaa, että se antaa suojaa metallien myrkyllisyyttä vastaan ja osallistuu  fysiologisten  metallien  sinkin ja kuparin säätelyyn ja suojaa oksidatiiviselta stressiltä.
  • METALLOTIONEINISTA  on neljä pääisoformia ihmisessä. MT1 ( alatyypit A, B, E, F, G, H, L.M, X), MT2, MT3 , MT4.
  • Ihmiskehossa METALLOTIONEIINEJAA syntetisoi lähinnä maksa ja munuaiset.  Niiden tuotanto riippuu ravintoperäisten mineraalien  sinkin, kuparin ja seleenin saatavuudesta sekä aminohappojen histidiinin ja cysteiinin saatavuudesta.
Wikipediatieto: http://en.wikipedia.org/wiki/Metallothionein
Metallothionein (MT) is a family of cysteine-rich, low molecular weight (MW ranging from 500 to 14000 Da) proteins. They are localized to the membrane of the Golgi apparatus. MTs have the capacity to bind both physiological (such as zinc, copper, selenium) and xenobiotic (such as cadmium, mercury, silver, arsenic) heavy metals through the thiol group of its cysteine residues, which represent nearly 30% of its constituent amino acid residues.[2]
MT was discovered in 1957 by Vallee and Margoshe from purification of a Cd-binding protein from horse (equine) renal cortex.[3] MTs function is not clear, but experimental data suggest MTs may provide protection against metal toxicity, be involved in regulation of physiological metals (Zn and Cu) and provide protection against oxidative stress.[4] There are four main isoforms expressed in humans (family 1, see chart below): MT1 (subtypes A, B, E, F, G, H, L, M, X), MT2, MT3, MT4. In the human body, large quantities are synthesised primarily in the liver and kidneys. Their production is dependent on availability of the dietary minerals, as zinc, copper and selenium, and the amino acids histidine and cysteine.