Tauriini ja sulfaattihomeostasis : 2015

måndag 23 november 2015

Eräästä maabakteerista ja rikkiaineenvaihdunnasta (sulfiitti)

Mielenkiintoinen artikkeli, joka mainitsee sulfiitin, lisäksi tällaiset sanat: sulfiittia generoivat yhdisteet kuten tiosulfaatti ja tauriini! Mikä avainhavainto! Mutta nyt ollaan vielä bakteereissa. Suomennan kuitenkin.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23226379

2012;7(11):e50768. doi: 10.1371/journal.pone.0050768. Epub 2012 Nov 30. Sinorhizobium meliloti sigma factors RpoE1 and RpoE4 are activated in stationary phase in response to sulfite.

Bastiat B¹, Sauviac L et al.

Rhizobia- heimo on maabakteereita, jotka kykenevät fiksoimaan typpeä symbioosissa palkokasvien kanssa. (Kommentti Käytän herneen ja lupiinin sekä apilan kylvöä apuna juuri saadakseni mökilläni orgaanista typpeä fiksoiduksi epäorgaanisesta typestä eduksi marjapuskilleni)

Sekä maaperässä että aksveissa Rhizobia pitää kasvamattomuusjaksoja, jotka muistuttavat koeputkissa viljeltyjen bakteerien stationaarista vaihetta. ämän työn primäärinä kohteena on luonnehtia paremmin sitä geenisäätöä, mikä ilmenee Sinorhizobium meliloti- mikrobin biologisesti relevantissa kasvuvaiheessa.

Suomennos jatkuu...

Rhizobia are soil bacteria able to establish a nitrogen-fixing symbiosis with legume plants. Both in soil and in planta, rhizobia spend non-growing periods resembling the stationary phase of in vitro-cultured bacteria. The primary objective of this work was to better characterize gene regulation in this biologically relevant growth stage in Sinorhizobium meliloti.

By a tap-tag/mass spectrometry approach, we identified five sigma factors co-purifying with the RNA polymerase in stationary phase: the general stress response regulator RpoE2, the heat shock sigma factor RpoH2, and three extra-cytoplasmic function sigma factors (RpoE1, RpoE3 and RpoE4) belonging to the poorly characterized ECF26 subgroup.
We then showed that RpoE1 and RpoE4 i) are activated upon metabolism of sulfite-generating compounds (thiosulfate and taurine),
i) display overlapping regulatory activities,
iii) govern a dedicated sulfite response by controlling expression of the sulfite dehydrogenase SorT, iv) are activated in stationary phase, likely as a result of endogenous sulfite generation during bacterial growth.
We showed that SorT is required for optimal growth of S. meliloti in the presence of sulfite, suggesting that the response governed by RpoE1 and RpoE4 may be advantageous for bacteria in stationary phase either by providing a sulfite detoxification function or by contributing to energy production through sulfite respiration. This paper therefore reports the first characterization of ECF26 sigma factors, the first description of sigma factors involved in control of sulphur metabolism, and the first indication that endogenous sulfite may act as a signal for regulation of gene expression upon entry of bacteria in stationary phase.

Free PMC Article

Mistä ravinnosta sulfiittia löytyy?

http://www.tohtori.fi/?page=5033584&id=4212602
Wikipedia täsmentää nimityksiä

Sulfiitti

Sulfiittianionin resonanssimuodot

Sulfiitit ovat rikkiyhdisteitä, jotka sisältävät sulfiitti-ionin S O₃²⁻ eli ne ovat rikkihapokkeen suoloja. Sulfiittiyhdisteitä käytetään muun muassa säilöntäaineina, alkoholijuomissa ja kuivatuissa hedelmissä. Sulfiitit saattavat aiheuttaa yliherkkyysoireita, minkä vuoksi niiden käytöstä on mainittava tuoteselosteessa ("sisältää sulfiitteja").
Sulfiitteja

Natriumsulfiitti Na₂SO₃, CAS-numero 7757-83-7, E-koodi E 221
Natriumvetysulfiitti NaHSO₃, CAS-numero 7631-90-5, E-koodi E 222
Natriumdisulfiitti Na₂S₂O₅, CAS-numero 7681-57-4, E-koodi E 223
Kaliumdisulfiitti K₂S₂O₅, CAS-numero 16731-55-8, E-koodi E 224
Kaliumsulfiitti K₂SO₃, CAS-numero 10117-38-1, E-koodi E 225
Kalsiumsulfiitti CaSO₃, CAS-numero 10257-55-3, E-koodi E 226
Kalsiumvetysulfiitti Ca(HSO₃)₂, CAS-numero 13780-03-5, E-koodi E 227

Happea ja rikkiä sisältäviä ioneja

SO₅²⁻ persulfaatti-ioni
SO₄²⁻ sulfaatti-ioni
SO₃²⁻ sulfiitti-ioni
SO₂²⁻ hyposulfiitti-ioni
S₂O₈²⁻ peroksodisulfaatti-ioni

Miten myrkyllinen sulfiitti on aivolle . Sulfiittioksidaasin puute.

Miten myrkyllinen on sulfiitti?

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24793416

2014 Sep;1842(9):1413-22. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.04.022. Epub 2014 May 2.

Sulfite disrupts brain mitochondrial energy homeostasis and induces mitochondrial permeability transition pore opening via thiol group modification.

Grings M¹, Moura AP¹ et al.

Abstract

Sulfite oxidase (SO) deficiency is biochemically characterized by the accumulation of sulfite, thiosulfate and S-sulfocysteine in tissues and biological fluids of the affected patients. The main clinical symptoms include severe neurological dysfunction and brain abnormalities, whose pathophysiology is still unknown. The present study investigated the in vitro effects of sulfite and thiosulfate on mitochondrial homeostasis in rat brain mitochondria. It was verified that sulfite per se, but not thiosulfate, decreased state 3, CCCP-stimulated state and respiratory control ratio in mitochondria respiring with glutamate plus malate. In line with this, we found that sulfite inhibited the activities of glutamate and malate (MDH) dehydrogenases.

In addition, sulfite decreased the activity of a commercial solution of MDH, that was prevented by antioxidants and dithiothreitol.

Sulfite also induced mitochondrial swelling and reduced mitochondrial membrane potential, Ca(2+) retention capacity, NAD(P)H pool and cytochrome c immunocontent when Ca(2+) was present in the medium.

These alterations were prevented by ruthenium red, cyclosporine A (CsA) and ADP, supporting the involvement of mitochondrial permeability transition (MPT) in these effects. We further observed that N-ethylmaleimide prevented the sulfite-elicited swelling and that sulfite decreased free thiol group content in brain mitochondria. These findings indicate that sulfite acts directly on MPT pore containing thiol groups.

Finally, we verified that sulfite reduced cell viability in cerebral cortex slices and that this effect was prevented by CsA. Therefore, it may be presumed that disturbance of mitochondrial energy homeostasis and MPT induced by sulfite could be involved in the neuronal damage characteristic of SO deficiency.

Kommentti 23.11. 2015

Sulfiittioksidaasi on mitokondriaalinen entsyymi, josa on hemi ja molybdeenidomaani. Sen geeni on SUOX Kr. 12q13.2.

oksidaasi redusoi sulfiitin sulfaatiksi ja nitriitin NO:ksi.

Sulfiittioksidaasi aivomitokondriassa: Corpora amylacea

1995 May;14(1):55-64.

Mitochondrial constituents of corpora amylacea and autofluorescent astrocytic inclusions in senescent human brain.

Schipper HM¹, Cissé S.

Corpora amylacea (CA) are cytoplasmic inclusions that accumulate in human brain in the course of normal aging, and to an even greater extent, in Alzheimer's disease and other neurodegenerative conditions. In senescent and Alzheimer-diseased human brains, astrocytes in limbic and periventricular regions exhibit red autofluorescent inclusions, homologous to Gomori-positive astrocyte granules previously described in the brains of aging rodents and other vertebrates. We have shown that Gomori inclusions in situ and in culture are derived from autophagocytosed mitochondria exhibiting iron-mediated peroxidase activity.In the human brain, the autofluorescent inclusions share many properties with CA. Both types of inclusion progressively accumulate in periventricular regions with advancing age, are largely astrocytic in origin, and contain various heat shock proteins and ubiquitin. Using histochemistry in conjunction with cofocal microscopy, we demonstrated that both CA and the red autofluorescent granules exhibit non-enzymatic peroxidase activity and an affinity for CAH and PAS. The only major divergent histochemical feature between the Gomori-positive astrocyte granules and CA is the presence of orange-red autofluorescence in the former and the absence of endogenous fluorescence in the latter
On the basis of numerous shared topographic and histochemical features, we hypothesized that CA are largely derived from autofluorescent (Gomori-positive) astrocyte granules which reside in periventricular regions of the senescent CNS. Immunofluorescent labeling and laser scanning confocal microscopy demonstrated consistent colocalization of the mitochondrial proteins, sulfite oxidase, and heat shock protein 60, to both CA and the autofluorescent astroglial inclusions. In addition, both CA and the autofluorescent astrocyte granules exhibit staining for DNA which colocalizes to mitochondrial antigens and therefore likely represents mitochondrial nucleic acid in dual-labeled preparations. These observations suggest that a) Gomori-positive astrocyte granules in human brain are homologous to those described in rodents, b) Gomori-positive granules may be structural precursors of CA in senescent human brain, and c) in the aging human brain, degenerate mitochondria within periventricular astrocytes give rise to autofluorescent cytoplasmic granules and corpora amylacea.

PMID:: 7615346; [PubMed - indexed for MEDLINE]; Siis: iän mukana aivometaboliassa tulee heikommin sulfaattia, jonka aktiivinen toiminta on tärkeä aivostruktuureille. Sullfiitioksidaasi (SO) jää amyloidikappaleisiin kuollleitten mitokondrioitten ja hajonneen mitokondriaalisen DNA:n kanssa kertyvään sakkaan.; Musitiin 23.11. 2015 Rikkiaineenvaihdunta , Aivo

Molybdeeni rikkiaineenvaihdunnan alueella

Koska kolme ihmisen entsyymiä (XOD, SO, aldehydioksidaasi) tarvitsee kofaktorin tai rakennedomaaniin molybdeenin (Mo), niin haitta molybdeenin puutteesta voi tulla niiden entsyymien aineenvaihdunnan alueelta tai toisaalta, jos niissä entyymeissä on jotain mutaatiota se voi vaikuttaa molybdeenistatukseen jotenkin- ja kyseessä on rheologisetkin vaikutukset jossain vaiheessa.

Muistiinpanoni tetrahydrobiopteriinin BH4 aineenvaihdunnan alueesta.(molybdopteriinientsyymit) . Myös nitriittioksidaasivaikutusta.

(Oma kommentti 6.2. 2013 :Olen näinä viikoina lukenut tetrahydrobiopteriinista (BH4) ja pohdin onko se ess. vitamiini joissain olosuhteissa

Molybdeenia tarvitaan tetrahydrobiopteriinin aineenvaihdunnassa

XOD entsyymi oxidoi sen metaboliitin pteridiinirakennetta. Tässä on mielestäni analogiaa samalla K-vitamiinin xenobioottirakenteen nopeaan erittymiseen, missä jopa vitamiini itse edistää renkaansa aineenvaihduntatuotteen erittymistä, niin tässäkin BH4 tapauksessa , koska biopteriinin pteridiini -rengas tuottaa sytotoksisiakin muotoja ja sen täyttyy nopeasti oksidoituen mennä eteenpäin esim. keltaisena isoxantopteriinina virtsaan.

Molybdeenin tarve tullee katsoa BH4-BH2 funktiostakin käsin. Puute vaikuttaa tähän funktioon. Pteridiiniaineenvaihdunnan molekyylejä on vaikea määrittää kvantitatiivisesti. Sen takia pteridiinien aineenvaihduntaa ja sen säätöä normaaleissa ja patologisissa tiloissa ei ole voitu laajemmin tutkia.

Esim isoxantoptheriinia on syöpäpotilaassa alemmat määrät.

Sen IUPAC- nimi on 2- amino- 1,4,7,8,- tetrahydropteridine- 4,7,-dione), endogeeni sytoplasminen, erittyy virtsaan).

Molybdeenidomaanin omaava sulfiitioksidaasin (SO). Silläkin on nitriittioksidaasiaktiivisuus (= NO tuotto).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25314640

2015 Aug 1;23(4):283-94. doi: 10.1089/ars.2013.5397. Epub 2014 Dec 11.

Sulfite Oxidase Catalyzes Single-Electron Transfer at Molybdenum Domain to Reduce Nitrite to Nitric Oxide. Wang J^1,², Krizowski S³ et al.

Tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että molybdeenientsyymit xantiinioksidaasi (XOD), aldehydioksidaasi ja mARC ilmentävät nitriittireduktaasiaktiivisuutta matalissa happipaineissa. Mutta kun ihmisellä on tehty inhibitiotutkimuksia xantiinioksidaasista (XOD), ei ole pystytty blokeeraamaan nitriitistä johtuvia muutoksia verenvirtauksessa, mistä seurasi jatkotutkimuksia, jotta löydettäisiin uusia nitriittireduktaasikandidaatteja. Ja koska toista molybdeenientsyymiä sulfiittioksidaasia (SO) ei oltu laajemmin tutkittu, ryhmä otti työkseen tämän selvittelyn.

Recent studies suggest that the molybdenum enzymes xanthine oxidase, aldehyde oxidase, and mARC exhibit nitrite reductase activity at low oxygen pressures. However, inhibition studies of xanthine oxidase in humans have failed to block nitrite-dependent changes in blood flow, leading to continued exploration for other candidate nitrite reductases. Another physiologically important molybdenum enzyme—sulfite oxidase (SO)—has not been extensively studied.

Tulokset. NO havaitsemistekniikalla ja fysiologisissa nitriittipitoisuuksissa sulfiittioksidaasin (SO) funktiossa nitriitin reduktaasina yhden elektronin luovuttajan läsnäollessa ilmeni substraatin oksidaation ja nitriitin reduktion välinen redoxkytkentä ja NO muodostuminen. Sulfiitin läsnäollessa ( mikä on fysiologinen substraatti) entsyymi SO vahvisti vain yhden nitriitin reduktion. Tutkimuksissa käytettiin sulfiittioksidaasin rekombinoitua hemi- ja molybdeenidomaania ja saatiin viitettä siitä, että nitriitin reduktio NO:ksi tapahtui molybdeeni-keskuksessa kytköksissä molybdeenin oksidoitumsieen Mo(IV) muodosta Mo(V) muotoon. Nitriitistä NO:ksi tapahtuvan reaktion tahti aleni, kun läsnä oli funktionaalinen hemidomaani välittämässä steeristä ja redox-vaikutusta. Poistogeenisyydellä (poistettu kaikki molybdopteriinientsyymit ja poistettu sulfiittioksidaasi) on havaittu geneettistä vajetta kärsivän potilaan fibroblasteissa sulfiittioksidaasin vaikuttavan merkitsevästi hypoksisen nitriitin signalointiin, kuten kanonisen NO-sGC-cGMP tien aktivaatiossa tapahtuu. ( Geneettiset vajeet: Molybdeenikofaktorin vaje ja SO vaje)

Innovaatio: Nitriitti sitoutuu nisäkkäitten sulfiittioksidaasientsyymin (SO) molybdeenidomeeniin ja redusoituu siinä, mikä tapahtuma saattaa olla allosteerisesti SO:n hemidomaanin ja molybdeenidomaanin interaktion säätelemä ja antaa oman osuutensa nisäkkäissä ilmenevään nitraatti-nitriitti-NO signalointi tiehen - mitä on myös ihmisen fibroblasteissa.

Yhteenveto: Sulfiittioksidaasi on oletettu nitriittireduktaasi nisäkäskehossa ja se katalysoi nitriitin reduktion Molybdeeni(IV) keskuksessa.

Using gas-phase nitric oxide (NO) detection and physiological concentrations of nitrite, SO functions as nitrite reductase in the presence of a one-electron donor, exhibiting redox coupling of substrate oxidation and nitrite reduction to form NO. With sulfite, the physiological substrate, SO only facilitates one turnover of nitrite reduction. Studies with recombinant heme and molybdenum domains of SO indicate that nitrite reduction occurs at the molybdenum center via coupled oxidation of Mo(IV) to Mo(V). Reaction rates of nitrite to NO decreased in the presence of a functional heme domain, mediated by steric and redox effects of this domain. Using knockdown of all molybdopterin enzymes and SO in fibroblasts, isolated from patients with genetic deficiencies of molybdenum cofactor and SO, respectively, SO was found to significantly contribute to hypoxic nitrite signaling as demonstrated by activation of the canonical NO-sGC-cGMP pathway.
Nitrite binds to and is reduced at the molybdenum site of mammalian SO, which may be allosterically regulated by heme and molybdenum domain interactions, and contributes to the mammalian nitrate-nitrite-NO signaling pathway in human fibroblasts.
SO is a putative mammalian nitrite reductase, catalyzing nitrite reduction at the Mo(IV) center.

Muistiin 23.11. 2015

Sulfiittioksidaasigeeni SUOX Kromosomi 12q13.2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6821
Sulfiittioksidaasi on homodimeerinen proteiini, joka sijaitsee mitokondrian intermembraanisessa tilassa. Jokaisessa alayksikössä on hemidomeeni ja molybdeeniä sitova domeeni. Entsyymi katalysoi sulfiitin oksidaatiota sulfaatiksi, mikä on loppureaktio rikkiä sisltävien aminohappojen cysteiinin ja metioniinin oksidatiivisessa hajoittamisessa. Sulfiittioksidaasivaje johtaa epänormaaliin neurologiaan , mistä seuraa usein varhainen menehtyminen. Geenin alternatiivinen luenta johtaa multippeleihin transkriptivarianteihin, jotka koodaavat identtisiä proteiineja.

Summary

Sulfite oxidase is a homodimeric protein localized to the intermembrane space of mitochondria. Each subunit contains a heme domain and a molybdopterin-binding domain. The enzyme catalyzes the oxidation of sulfite to sulfate, the final reaction in the oxidative degradation of the sulfur amino acids cysteine and methionine. Sulfite oxidase deficiency results in neurological abnormalities which are often fatal at an early age. Alternative splicing results in multiple transcript variants encoding identical proteins. [provided by RefSeq, Jul 2008]

Mistiin 23.11. 2015

tisdag 29 september 2015

Tauriinista elintarvikkeissa valaiseva kirjoitus

http://www.aminoacid-studies.com/amino-acids/taurine.html

(Suomennan tästä, vaikka tässä käytetään sanontaa, joka minusta on hieman epäselvä. En pidä tauriinia cysteiinin ja metioniinin aineenvaihdunnan sivutuotteena, vaan eräänä tärkeänä päätuotteena, joka on pienikokoinen ja tärkeä operaattori soluvolyymin säädössä häiritsemättä solun sähköisiä ominaisuuksia. Tässä alla olevassa tekstissä on pohdinnan arvoista asiaa.
( vaikka silti en menisi ostamaan puhdasta tauriinia minään tablettina, vaan mieluumminkin esim pienenä määränä naudanlihaa ja valmistaisin sen sipulilisällä ( sipulista tulee orgaanista rikkiä). Sellaisesta lihasta saa myös karnitiinia ja ubikinonia jotka samoin ovat edullisia sydämelle. ja vastaavat tabletit taas ovat kalliita).

Sitaatti:

(Siis käännös: )Tauriini omn rikkipitoisten aminohappojen kystiinin ja metioniinin sivutuote. Pinvastoin kuin tavallisesti ajatellaan, tauriini itse ei ole aminohappo tieteellisessä mielesäs, koska siinä ei ole aminohapoille tyypilistä karboksyyliryhmkää(-COOH). Se on nimittäin aminosulfonihappo. Tauriini on tärkeä keholle,, koska se on osa siitä järjestelmästä joka pitää yllä elinten ja solun funktioita. Sen kykyjen takia- kuten sen kyky stabilisoida solujen nestetasapainoa ja kyky omata antioksidanttivaikutuksia ja sen suhteellinen runsaus sydänlihaksessa - tämän aminohappoblogin kirjoittajat ovat päättäneet käsitellä myös tauriinin aminohappojen yhteydessä.

"Taurine

Taurine is a byproduct of the sulphurous amino acids cysteine and methionine. Contrary to common belief, Taurine is in itself not an amino acid in the scientific sense, as it does not contain a carboxy group. It is therefore in fact an amino sulphonic acid.
Taurine is important for the body because of its part in the maintenance of organ and cell function. Because of its capabilities, such as being able to stabilize the fluid balance in the cells, its antioxidant effects and its relatively high presence in the heart muscles, we have decided to include it here."

(suomennos jatkuu TAURIINI ON SYDÄMELLE TÄRKEÄ

Aminosulfonihapon tauriinipitoisuus sydänlihassoluissa on merkitsevästi suurempi, kuin kaikkien muiden aminohappojen. Sydänlihaksen kaikkien aminohappojen altaasta sitä on korkein prosentuaalinen osuus: 50%. Tällä tavalla tauriinilla on antiarytmistä vaikutusta kuten positiivista inotrooppista vaikutusta sydämeen. Se tarkoittaa, että se lisää sydämen supistusten ( contractions?) säännöllisyysttä ja supistusvoimaa. Verenpainetta säätelevien ominaisuuksiensa ohella tauriinilisä voi olla hyödyllinen kolesterolin alentajana, koska tauriini stimuloi sappirakkoa.

"Taurine is important for the heart

The concentration of the amino sulphonic acid taurine in the heart muscle cells is significantly higher that of all of the other amino acids. At 50%, it is the highest percentage of the entire free amino acid pools in the heart. In this way, taurine has an anti-arrhythmic as well as a positive inotropic effect on the heart, meaning it increases the regularity and strength of the heart concentration. Besides the blood pressure regulating properties, supplementation with taurine can be useful to lower cholesterol levels, as taurine stimulates the gall bladder".

Loppukommenttini: Ihmisen kehon normaalin aineenvaihdunnan mukaan tauriinia kyllä on tai pitäisi olla nuo tarvittavat korkeat pitoisuudet tyypillisissä kudoksissa ja soluissa, mutta kuten tiedetään, ihmisen aineenvaihdunta on jollain tavalla vinoutunut ja varsinkin cysteiinin ja metioniinin aineenvaihdunnassa on monta vaihetta, jossa lääketieteellisesti ja ravintotieteellisesti koetetaan pukata molekyylejä oikeille reiteille. Oikeiden reittien päätetuotteina sitten tauriinia onkin "normaalisti".

Paitsi kissoilla, jotka luonnostaan syövät kissanruokaa saadakseen tauriinia.
Jos ihmiset alkavat pica-pica- vilkuilla kissanruokahyllyille, voisi suositella naudanliha-ateriaa valkosipulin kera ainakin kerran pari kuussa. Eikä ehkä ole liian usein syödä punasta lihaa kerran viikossakaan, mutta niin tiheästi punaista lihaa käyttävällä voi esiintyä niveloireita, jos cysteiini-metioniini aineenvaihdunta ei toimi hyvin. johtuen puriini-pyrimidiini katabolian epätasapainosta esimerkiksi. ( tavallista sekin).

lördag 9 maj 2015

Silmän mykiön oksidatiivisesta stressistä ja tulehduslääkkeitten vaikutuksesta väitöskirja 2006 (A. Petersen)

Väitöskirja Petersen Anna. Oxidative stress and proteolysis in the lens- effects of anti-inflammatory drugs. ISBN 91-628-6746-6 Väitöstilaisuus 10.3.2006 Sahlgrenska Akademi Göteborgs universitet.

Silmän linssin oksidatiivinen stressi ja proteolyysi- Anti-inflammatoristen lääkkeitten vaikutus.

Abstraktin suomennosta

TAUSTA: Oksidatiivisella stressillä tiedetään olevan merkitystä iän mukana kehittyvän kaihin synnyssä.

TARKOITUS:Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena on ollut selvittää proteolyysin redox-säätelyä ja anti-inflammatoristen lääkeaineitten oksidatiivisia ja antioksidatiivisia vaikutuksia ihmisen silmän linssin epiteelisoluissa (HLEC) ja hiiren intaktisssa linssissä.

MENETELMÄ: Tutkimuksisssa on nesteessä ollut fysiologiset olosuhteet, sokerin pitoisuus on vastannut 5,2 mmol. Sokeri ei ole ollut muuttujana. Ihmisen linssin epiteelisolut ja intaktit hiiren linssit altistettiin NSAID-lääkkeille kuten indometasiinille, diklofenakille, celekoksibille ja asetyylisalisyylihapolle, samoin glukokortikoidille dexametasoni. HLEC-soluihin kohdistettiin oksidatiivinen stressi (H2O2). Apoptoosia tutkittiin solutumista Hoechstin värjäysmenetelmällä ja kaspaasi-3 aktiviteettia mittaamalla. Soluihin järjestettiin superoksidianioinin (O2-) vaihtelevaa tuottumista (dihydroetiniumilla), peroksidien vaihtelevaa tuottumista (diklorofluoresiinidiasetaatilla) ja glutationin (GSH) vaihteluja ( monoklorobimanilla). Mitokondrioitten depolarisaatiota mitattiin jännitteelle herkällä värillä JC-1. Morfologiaa tutkittiin transmissio-elektronimikroskopialla (TEM). Kalpaiinin, proteosomin ja happamien lysosomaalisten proteaasien proteolyyttinen aktiviteetti mitattiin käyttämällä fluorogeenisia substraatteja.

TULOKSET: Matalapitoinen NSAID ja ASA suojasivat vetyperoksidin (H2O2) indusoimalta apoptoosilta HLEC-soluja, kun taas korkeat pitoisuudet olivat toksisia. Matalapitoisina NSAID ja ASA vähensivät superoksidianionin (O2-) ja peroksidin tuottumista sekä GSH:n vähenemistä oksidatiivisen stressin alaisissa HLEC-soluissa. Mutta ei voitu havaita mitään NSAID:n ja ASA:n antamaa suojaa vetyperoksidin (H2O2) indusoimaa mitokondriamembraanin depolarisaatiota vastaan. Deksametasoni lisäsi huomattavasti apoptoosia, mutta sillä ei ollut mitään vaikutusta superoksidin (O2-) tuottoon, GSH:n pitoisuuteen tai mitokondrian membraanipotentiaaliin. Vain korkein deksametasonipitoisuus (100 mikromoolia) osoitti kohonnutta peroksidin tuottoa. TEM-menetelmällä havaittiin deksametasonille altistettujen HLEC-solujen järjestyminen moniin kerroksiin, vakuolien muodostuminen ja elektronitiheitten multivesikulaaristen kappaleitten ilmestyminen näihin linssiepiteelisoluihin.

Kehitettiin uusi metodi mitata hiiren intaktin linssin proteolyysi. Proteolyyttistä aktiviteettia stimuloitiin solun sisäistä kalsiumpitoisuutta kohottamalla. ( ionomysiinin lisäyksellä). Proteosomin inhibiittori lactacystiini vähensi huomattavasti proteolyysiä. Sen sijaan kalpaiinin inhibiittorit ja lysosomaalisten entsyymien inhibiittorit eivät vähentäneet proteolyysiä. Kaikki proteosomin kolme pääpeptidaasia HLEC-lysaatissa vaikuttuivat, kun niitä inkuboitiin joko redusoidulla (GSH) tai oksidoidulla (GSSG) glutationilla; Kymotrypsiinin kaltaiset ja peptidyyliglutamyyli-peptidaasin kaltaiset aktiviteetit antoivat samankaltaisen vasteen kun lisättiin GSH:ta. Mutta trypsiininkaltainen aktiviteetti inhiboitui, kun GSH lisättiin. Mutta kun lisättiin GSSG, kaikkien kolmen peptidaasin aktiviteetti inhiboitui. Mutta jos samanaikaisesti inkuboitiin redusoivan aineen ditiotreitolin kera, kumoutui GSSG:n estovaikutus.

Vetyperoksidin (H2O2) aiheuttama oksidatiivinen stressi vähensi huomattavasti HLEC-soluviljelmissä proteosomin pääasiallista peptidaasiaktiviteettia. Kun intakteja hiiren linssisoluja inkuboitiin vetyperoksidin vaikutuksen alaisina, havaittiin proteosomissa taipumus kymotrypsiiniaktiviteetin vähenemiseen ja alentuneisiin GSH-pitoisuuksiin.

JOHTOPÄÄTÖKSENÄ on, että NSAID ja ASA (VAIN matalin pitoisuuksin) suojaavat apoptoosilta oksidatiivisen stressin alaisia ihmisen linssin epiteelisoluja antioksidatiivisin aktioin. Steroideille altistuneet ihmisen linssin epiteelisolut osoittivat soluviljelmissä solujen kertymistä kerroksiin ja apoptoosin lisääntymistä, mikä viittaa häiriintyneeseen differentiaatioon, häiriintyneeseen proliferaatioon ja häiriintyneeseen migraatioon, mitkä ovat mahdollinen mekanismi steroidien aiheuttaman kataraktan kehittymisessä. Solun sisäinen redoxstatus säätelee tiukasti linssin epiteelisolujen proteolyysin.

(Tekstiosasta:

Solujen GSH/GSSG-suhde on tärkeä proteosomin säädössä. 20S proteosomi on osana ubikitiini-proteosomitietä (UPP), jota pidetään tärkeänä oksidoituneitten tai muuten vaurioituneitten, iän mukana kehkeytyvien proteiinien poistamisessa. Oksidoituminen on tavallinen ikääntymisilmiö, samoin vetyperoksidin lisääntyvä osuus kaihiintuvassa silmässä- jolle C- ja E-vitamiini taas ovat vastavaikuttavia ja suojaavia antioksidantteja). Silmän linssillä on useita suojajärjestelmiä oksidatiivista stressiä vastaan , eräs tärkeimmistä on glutationisysteemi, GSH. Korkea GSH-pitoisuus voi ylläpitää linssiproteiineissa reduktiotilaa ja samalla essentiellisti suojata sisä- ja ulkosyntyisiä vapaita happiradikaaleja vastaan).

Suomennos 10.3. 2006 lb

Plasman kokonaiscysteiinipitoisuudet (Väitöskirja)

http://circ.ahajournals.org/content/103/21/2544.full

Clinical Investigation and Reports

Plasma Total Cysteine as a Risk Factor for Vascular Disease

The European Concerted Action Project Lina El-Khairy et al.

Abstract

Background—Elevated plasma total homocysteine (tHcy) is a risk factor for cardiovascular disease. Although cysteine is structurally similar and metabolically linked to tHcy, its relation to the risk of cardiovascular disease has received little attention. We studied the relation between plasma total cysteine (tCys) levels and the risk of vascular disease in the coronary, cerebral, and peripheral vessels.

Methods and Results—This case-control study included 750 patients with vascular disease and 800 age- and sex-matched control subjects recruited from 19 centers in 9 European countries. Conventional risk factors for cardiovascular disease were recorded. In addition, plasma levels of tCys, tHcy, folate, B₆, B₁₂, and creatinine were measured. Overall, a U-shaped relationship was observed between tCys and risk of vascular disease. With the middle range of 250 to 275 μmol/L tCys used as the reference category, the adjusted risk of vascular disease at low (≤225 μmol/L) tCys levels was 2.1 (95% CI 1.2 to 3.6), and the risk at high (>300 μmol/L) tCys levels was 1.6 (95% CI 1.1 to 2.3). Different shapes of the dose-response relationship were seen for the 3 vascular disease categories. The relation with peripheral vascular and cerebrovascular disease was U-shaped, whereas a weak positive relation was observed with coronary heart disease.

Conclusions—Our data show a significant U-shaped relationship between tCys and cardiovascular disease after adjustment for tHcy, creatinine, and other cardiovascular disease risk factors.

Key Words:

Väitöskirja ( M Penkowa) metallotioniineista 2006

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-4658.2006.05207.x/full

Olen tehnyt tästä väitöskirjasta suomennostakin itselleni. Asetin suomennoksen Veri ja hyytyminen- blogiin, koska siinä mainittiin metallotioniineille mahdollinen osuus angiogeneesissä ja angiostaattisuudessa.

torsdag 7 maj 2015

Miksi tupakanpoltto on silmän verkkokalvon paha haitta?

Yksi osasyy:
Sinkki (Zn) ja Kadmium (Cd) käyttävät samoja aineenvaihdunnallisia reittejä kehossa. Sinkki on essentielli mineraali ja sillä on tavattoman paljon tekemistä ihmiskehon parin tuhannen proteiinin ja lukuisten säätelyteitten kanssa, mutta cadmium on raskasmetallimyrkky, jota tulee mm tupakasta.
Metallitioneiini (MT) on yksi sinkkiproteiini, joka koettaa avustaa ja suojata kehoproteiinijärjestelmää, mutta kadmium voi napata sen ja hankaluus on siinä, että sen avulla cadmium jää kertymään kehoon ja haittamaan vaikeutunutta antioksidatiivista puolustusta - ja samalla sinkkivarat vähenevät ja sinkin tiukka homeostaasi alkaa ontua yhä pahemmin.Sinkistä itsestäååän extrasellulaaritilassa tulee myös myrkyllinen, jos sitä ei saa säätymään aitioihinsa.

Ainoastaan täysin tupakansavuton miljöö on suositeltava silmän verkkokalvon kannalta.
Yksi esimerkki metallotioniinin (MT) ongelmista cadmiumin (Cd) suhteen.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/488031

LÄHDE:

1979 Feb;28:131-6.Metallothionein synthesis and degradation: relationship to cadmium metabolism.

Cousins RJ.

Tiivistelmä, Abstract

Metallotioniini on integraalinen komponentti siinä mekanismissa, mikä säätelee kadmiumin ja sinkin aineenvaihduntaa ihmiskehosssa. Metallotioniiniproteiinin synteesi voi kokeellisesti indusoitua, aiheutua siitä, jos jompaa kumpaa metallia (Zn, Cd) injisoidaan kehoon.
Maksan polysomeissa lisääntyy metallotioneiinin mRNA ( lähetti-mRNA) vähän aikaa sen jälkeen kun infusoitua metallia, sinkkiä tai cadmiumia, on saapunut maksasoluun ( hepatosyyttiin)
Kun riittävä määrä täta poly(A+) lähetti mRNA:ta on syntetisoitunut alkaa seurata metallotioneiinin (Mt)biosynteesi ja metalliin sitoutuminen.
Metallotioniinin hajominen- päinvastoin kuin synteesi- on huomatavasti riippuvainen sitoutuneen metalliatomin lajista.
in vivo ja in vitro- tekniikoilla on pystyttä osoittamaan metallotioniinin vastustuskykyisyys hajotusprosessia vastaan. Se hajoaa seuraavassa järjestyksessä: tioneiini (Mt) on heikommin vastustuskykyinen kuin sinkkimetallitioneiini (zN(7)-mT) ja tämä taas on heikommin vastustuskykyinen kuin kadmium-metallitioneiini.
Lisäksi havaittiin, että siten kun kadmium-metallotioneiinin polypeptidi oli hajoamassa,, niin vapautuneet cadmiumit inkorpoituivat nopeasti uusiin vastasyntyneisiin tioneiiniketjuihin. Tästä voi käsittää, miksi maksan ja munuaisen kadmiumpitoisuus kohoaa iän mukana ja ympäristöaltistuksesta.
Koska sekä sinkki että cadmium siotutuvat metallothioneiiniin, on ilmeistä, että sitoutumiskohta antaa tässä indusoituvassa proteiinilajissa paikkaa sinkin ( ravintotekijän) ja cadmiumin( miljöösaasteen) väliselle interaktiolle.

Metallothionein is an integral component of the mechanism that regulates the metabolism of cadmium and zinc. The synthesis of this protein can be "induced" by oral or parenteral administration of either metal. The metallothionein mRNA content of liver polysomes is increased shortly after an influx of small amounts of either metal into hepatocytes. After sufficient amounts of this poly (A+) RNA have been synthesized, there is a concomitant increase in metallothionein biosynthesis and metal binding. Unlike synthesis, the degradation of metallothionein is markedly influenced by the species of metal bound.

By using in vivo and in vitro techniques, it has been possible to demonstrate that resistance of metallothionein to degradation follows the order: thionein less than zinc metallothionein less than cadmium metallothionein. Moreover, while the polypeptide chains of cadmium metallothionein are degraded, it appears that liberated cadmium ions are quickly incorporated into nascent chains of thionein. The latter explains why the cadmium content of liver and kidney increases with age and environmental exposure. Since both zinc and cadmium bind to metallothionein, it appears that the binding sites provided by this inducible species provide a locus for interaction between zinc, a nutrient, and cadmium, an environmental contaminant.

PMID:488031 [PubMed - indexed for MEDLINE]: PMCID: PMC1637496; Free PMC Article

Kommentti
Tästä näkee että sinkki joutuu helposti alakynteen. cadmium kuuluu niihin saasteisiin, jotka nykyajan ihminen on itse itselleen ottanut taakakseen. On aika vaikea auttaa tässä kehosinkkiä, sillä sinkin liian suuret määrät ovat myrkyllisiä. Pieni hitunen sinkkiä taas on hyödyksi.
http://www.fineli.fi/topfoods.php?compid=2282&fuclass=all&specdiet=none&items=50&from=top&portion=100g&lang=fi
Keho ei pysty ottamaan niitä vastaan ja jos samalla ei vähennetä cadmium rasitusta, tulevat molemmat myrkyllisiksi. Hyvä että on tehty suuri työ täällä Pohjoismaissa tupakansavun vähentämiseksi miljööstä Se voi näkyä esim iho- ja silmäterveyden parantumisena jonkin ajan kuluttua. Mutta on muitakin cadmiumlähteitä kuin tupakka. esim. sellainen animaalinen ravinto, mikä on elimestä joka kerryttää kadmiumia.
Sellaista ruokaa pitaisi harvemmin käyttää ja siinä yhteydessä, kun käyttää, lie hyvä ajatella myös sinkkipitoista ravintoa.
http://www.naturvardsverket.se/Sa-mar-miljon/Manniska/Miljogifter/Metaller/Kadmium/

Abeetan vähentämiseen verkkokalvosta etsitään muitakiin teitä kuin "metallotioniinitie".

2015 Apr 25;135:59-66. doi: 10.1016/j.exer.2015.03.023. [Epub ahead of print] Topical cyclodextrin reduces amyloid beta and inflammation improving retinal function in ageing mice.

Hoh Kam J¹, Lynch A¹, Begum R¹, Cunea A¹, Jeffery G².

Tiivistelmä, Abstract

Verkkokalvon ikääntyminen johtaa krooniseen tulehdukseen, solunulkoiseen sakkaan, johon sisltyy myös amyloidi beetaa, Abeeta-sakkaa ja näön huononemista.

Ihmisessä tämä ikääntyminen saattaa johtaa AMD- tautiin, iästä riippuvaan makuladegeneraatioon, joka ei ole parannettavissa. Terapioissa on kohdistuttu systeemiseen immunoterapiaan ilman että Abeeta vähenee. Tässä tutkijat osoittavat eläinkokeitten avulla miten 2-OH-propyyli- beta- syklodextriini-silmätipoilla sokerimolekyylisillä silmätipoilla, kolmessa kuukaudessa saatiin aikaan Abeetan määrässä 65% vähenemä ja tulehduksessa 75% vähenemä ihmisen AMD- tautia vastaavassa koe-eläinmallissa . Lisäksi annetut silmätipat saivat aikaan retinan pigmenttiepiteelin spesifisen proteiinin 65 (RPE65) kohonneita pitoisuuksia - tämä molekyyli on avainmolekyyli näkemisen syklissä ikääntyvässä verkkokalvossa. Näistä muutoksista seurasi merkitsevä paraneminen verkkokalvofunktioissa fysiologisesti mitattuna.
2-OH-propyl-beta-syklodecxtriini on tehokas vähentämään Abeetan määriä ja tulehdusta ( komplementtitekijä H) poistogeenisessä hiiressä, jolla ilmeni pitkälle kehittyneet ikämuutokset ja joka on katsottu soveltuvaksi AMD -malliksi.
Beta-syklodextriini on ekonomisesti edullinen, turvallinen ja saattaa olla tehokas keino vähentämässä verkkokalvon ikääntymisen aiheuttamaa haittaa. .

Retinal ageing results in chronic inflammation, extracellular deposition, including that of amyloid beta (Aβ) and declining visual function. In humans this can progress into age-related macular degeneration (AMD), which is without cure. Therapeutic approaches have focused on systemic immunotherapies without clinical resolution. Here, we show using aged mice that
2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, a sugar molecule given as eye drops over 3 months results in significant reductions in Aβ by 65% and inflammation by 75% in the aged mouse retina. It also elevates retinal pigment epithelium specific protein 65 (RPE65), a key molecule in the visual cycle, in aged retina. These changes are accompanied by a significant improvement in retinal function measured physiologically. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin is as effective in reducing Aβ and inflammation in the complement factor H knockout (Cfh^-/-) mouse that shows advanced ageing and has been proposed as an AMD model. β-cyclodextrin is economic, safe and may provide an efficient route to reducing the impact of retinal ageing.

Copyright © 2015. Published by Elsevier Ltd.

KEYWORDS:

Cyclodextrin; Lipid; RPE65; Retinal ageing; Retinal amyloid beta; Retinal inflammation

onsdag 6 maj 2015

Voiko aivojen metallotioneiini Zn (7)MT3 suojata neuroneita Abeta- kuparijoni -aggrekaateilta?

Ihmisen aivoille tyypillinen metalloproteiini MT-3 suojaa neuronaaliseslta sytotoksisuudelta, jota aiheuttaa Abeeta(1-47)-kuparijonin kanssa

LÄHDE: J Biol Inorg Chem. 2013 Jan;18(1):39-47. doi: 10.1007/s00775-012-0947-3. Epub 2012 Oct 21. The molecular mechanism for human metallothionein-3 to protect against the neuronal cytotoxicity of Aβ(1-42) with Cu ions. Luo Y¹, Xu Y, Bao Q, Ding Z, Zhu C, Huang ZX, Tan X.

TIIVISTELMÄ Abstract

Abeeta-aggrekaatio ja sytotoksisuus redoxaktiivisten metallien kanssa osallistuu Alzheimerin taudin progredioitumiseen neuroneissa. Ihmisen metallotioneiini (MT)3 ilmenee vahvasti normaalissa ihmisaivossa, mutta Alzheimerin taudissa se on alassäätynyt. Zn(7)MT3 voi suojata abeetan hermotoksisuutta vastaan estämällä abeetan kuparivälitteisen aggrekoitumisen , poistamalla reaktiivisten happilajien tuotannon ja sitä johtuvan solumyrkyllisyyden. Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät ratkaisemaan alfa/beeta yksidomaanisen Zn(7) MT3 roolin ja sen alfa-beeta- domaanien välisen interaktion määrittääkseen millä suojamekanismilla se voi vastavaikuttaa Abeeta(1-42) ja kuparijonien aiheuttamaan neuronaaliseen toksisuuteen.

Aggregation and cytotoxicity of Aβ with redox-active metals in neuronal cells have been implicated in the progression of Alzheimer disease. Human metallothionein (MT) 3 is highly expressed in the normal human brain and is downregulated in Alzheimer disease. Zn(7)MT3 can protect against the neuronal toxicity of Aβ by preventing copper-mediated Aβ aggregation, abolishing the production of reactive oxygen species (ROS) and the related cellular toxicity. In this study, we intended to decipher the roles of single-domain proteins (α/β) and the α-β domain-domain interaction of Zn(7)MT3 to determine the molecular mechanism for protection against the neuronal cytotoxicity of Aβ(1-42) with copper ions.

Tutkijat valmistivat alfa -ja beta- yksidomaanisia proteiineja, heterozygootin beta(MT3)-alfa(MT1) ja linkityn lyhennetyn delta 31- 34 mutantin ja luonnehtivat ne. Sitten he katsoivat Ab-(1-42)-Cu(2+) välitteisiä aggrekoitumisia ilman Zn(7)MT3 proteiineja ja niitten kanssa, tarkkasivat reaktiivisten happilajien tuotannon ja mittasivat solutoksisuuden---
Zn(7)MT3 beta-domaani ei pysty poistamaan Abeta(1-42)-Cu(2+)- aggrekoitumista eikä beta tai alfa-domaani yksinään pystynyt estämään reaktiivisten happilajien tuotantoa, jota seurasi AbetaCu(2+) redoxsyklistä.
Mutta kuten luonnollinen Zn(7)MT3 samoin myös heterotsygootti β(MT3)-α(MT1) osoittivat voivansa lieventää Abeta (1-42) aggrekoitumista ja neuronien oksidatiivista stressiä. Sentakia kaksi domaania linkittynä lys-lys-ser-avulla muodostaa ko-operatiivisen yksikön, jossa kumpikin osa on välttämätön metallotioneinin bioaktiivisuudelle. Alfa-domaanilla on tärkeä osuus metallitiolaattirykelmän stabiliteetin moduloimisessa ja alfa-beta domaanien keskinen interaktio linkin kautta on kriittinen aivosuojavaikutuksessa.

With this in mind, the α and β single-domain proteins, heterozygous β(MT3)-α(MT1), and a linker-truncated mutant ∆31-34 were prepared and characterized. In the presence/absence of various Zn(7)MT3 proteins, the Aβ(1-42)-Cu(2+)-mediated aggregation, the production of ROS, and the cellular toxicity were investigated by transmission electron microscopy, ROS assay by means of a fluorescent probe, and SH-SY5Y cell viability, respectively.

The β domain cannot abolish Aβ(1-42)-Cu(2+)-induced aggregation, and neither the β domain nor the α domain can quench the production of ROS because of the redox cycling of Aβ-Cu(2+). Similarly to wild-type Zn(7)MT3, the heterozygous β(MT3)-α(MT1) possesses the characteristic of alleviating Aβ(1-42) aggregation and oxidative stress to neuronal cells. Therefore, the two domains through the linker Lys-Lys-Ser form a cooperative unit, and each of them is indispensable in conducting its bioactivity. The α domain plays an important role in modulating the stability of the metal-thiolate cluster, and the α-β domain-domain interaction through the linker is critical for its protective role in the brain.

PMID:: 23086305; [PubMed - indexed for MEDLINE] Suom. 6.5. 2015

Kuten kartasta huomaa, täydellisen kartan kärhenä on tauriinin normaali muodostus.Tauriini on tavallaan merkitsijä rikkiaineenvaihdunnasta.

Metallotioneiinien (MT) positiiviset ja negatiiviset säätelijät selvittelyssä

2015 Jul;12(1):795-9. doi: 10.3892/mmr.2015.3459. Epub 2015 Mar 9.

Positive and negative regulators of the metallothionein gene (Review).

Takahashi S¹.

Tiivistelmä, Abstract

Metallotioneiinit (MT) ovat metallia sitovia proteiineja, jotka osallistuvat erilaisiin prosesseihin kuten mm metallien homeostaasiin ja detoksikaatioon, oksidatiivisen stressin vasteeseen ja solun proliferoitumiseen. Lukuisissa taudeissa näiden geenien poikkeavalla ilmenemisellä ja hiljentämisellä on tärkeä merkitys. On tunnistettu useita MT- geenien positiivisia säätelijöitä kuten MTF-1 ( metalliin vastavaan elementtiin sitoutuva transkriptiotekijä 1)ja USF-1 (ylävirtaan stimuloiva tekijä 1) ja geenien induktiomekanismi n kuvattu myös hyvin.
Kuitenkin vielä on jäljellä MT--GEENIEN NEGATIIVISEN KONTROLLIN SÄÄTELIJÖITTEN SELVITTELY.Tämän artikkelin tekijöitten työryhmä on aiemmin selvitellyt, miten PU.1 hematopoieettinen tärkeä transkriptiotekijä pystyy suoraan vaimentamaan MT- geenien ilmenemistä epigeneettisillä aktiivisuuksillaan ja miten MT- geenien ylössäätyminen johtaa myeloisen erilaistumisen vahvaan estymiseen.
Otsikon katsaus kohdentuu PU.1 transkriptiotekijään ja useaan muuhunkin MT- geenin negatiiviseen säätelijään, (kuten PZ120, DNA- metyylitransferaasi 3a, Mbd3 ja Brg1 kompleksit, CCAAT- kiihdyttäjää sitova proteiiniin alfa ja Ku-proteiini) ja kuvaa MT-geenien vaimentamista näitten transkriptiotekijöitten avulla.

Metallothioneins (MTs) are metal‑binding proteins involved in diverse processes, including metal homeostasis and detoxification, the oxidative stress response and cell proliferation. Aberrant expression and silencing of these genes are important in a number of diseases. Several positive regulators of MT genes, including metal‑responsive element‑binding transcription factor (MTF)‑1 and upstream stimulatory factor (USF)‑1, have been identified and mechanisms of induction have been well described.

However, the negative regulators of MT genes remain to be elucidated.
Previous studies from the group of the present review have revealed that the hematopoietic master transcription factor, PU.1, directly represses the expression levels of MT genes through its epigenetic activities, and upregulation of MT results in the potent inhibition of myeloid differentiation.

The present review focuses on PU.1 and several other negative regulators of this gene, including PZ120, DNA methyltransferase 3a with Mbd3 and Brg1 complex, CCAAT enhancer binding protein α and Ku protein, and describes the suppression of the MT genes through these transcription factors.

PMID:: 25760317; [PubMed - in process]

Metallotioneiinin haittapuolia Liikamäärä MT3 expressiota pahentaa eräitä syöpiä

2015 May 1;10(5):e0124865. doi: 10.1371/journal.pone.0124865. eCollection 2015.
Metallotioneiinin kaikki neljä isoformiluokkaa pitää seuloa jäsen jäseneltä erikseen.

Metallothionein-3 Increases Triple-Negative Breast Cancer Cell Invasiveness via Induction of Metalloproteinase Expression.

Kmiecik AM¹, Pula B², Suchanski J³, Olbromski M², Gomulkiewicz A², Owczarek T¹, Kruczak A⁴, Ambicka A⁴, Rys J⁴, Ugorski M⁵, Podhorska-Okolow M², Dziegiel P⁶.

TIIVISTELMÄ, Abstract

Liikamäärä MT3 geeni-expressiota pahentaa rintasyöpää ja eturauhassyöpää lisäten invasiivisuutta ja tuumorin kasvua. Tulokset ovat vastakkaiset aiempiin. Nyt on saatu selville, että MT-3 säätelee syövän invasiivisuutta moduloimalla MMP-3 matrixmetalloproteinasin ilmenemistä,( mikä on aika paha asia, koska normaali MMP3- vastaa laajasta - näkymättömästä- fysiologisesta normaaliudesta angiostaattisuudessa ja sen toiminnan poisjäänti johtaa suoraan invasiivisuuden juuriin).

It has been recently found that metallothionein-3 (MT3) enhances the invasiveness and tumorigenesis of prostate cancer cells. This finding is in contrast to those of earlier studies, which indicated that overexpression of MT3 in breast cancer and prostate cancer cell lines inhibits their growth in vitro. Therefore, to clarify the role of MT3 in breast cancer progression, we analyzed the effect of MT3-overexpression on proliferation, invasiveness, migration, and tumorigenesis of breast cancer MDA-MB-231/BO2 cells. It was found that MDA-MB-231/BO2 cells overexpressing MT3 were characterized by increased invasiveness in vitro, compared to the control cells. Interestingly, this increased invasiveness correlated with a highly increased concentration of MMP3 in the culture supernatants (---
modulating the expression of MMP3.

These experimental results, obtained using triple-negative MDA-MB-231/BO2 cells, were further supported by clinical data. It was found that, in triple-negative breast cancer (TNBC), nuclear MT3 immunoreactivity in cancer cells tended to be associated with patients' shorter disease-specific survival, suggesting that nuclear MT3 expression may be a potential marker of poor prognosis of triple-negative TNBC cases.PMID:25933064[PubMed - in process]

Free full text

Metallotioniini silmän antioksidanttipuolustuksessa

LÄHDE:David V. Pow et al. Chapter 8. Trnsporters and oxidation. p.136. Stress in AMD. In: Philip Penfold, Jan M. Provis. (Editors). MACULAR DEGENERATION. Springer Verlag ( 2005)
ISBN 3-540-20058-4.

Metallothionein. Sinkkiä sitova molekyyli.

Metallotioneiinit ovat matalamolekyylipanoisia sinkkiä (Zn++) sitovia proteiineja, joissa ei ole disulfidisiltoja (-s-s-) . Niitä on neljänä isoformina. Ne koodautuvat kromosomista 16.
Metallotioniinit voivat sitoa seitsemänkin sinkkiä kahteenkymmeneen cysteiini-aminohappoonsa muodostaen eräänlaisia sinkkitiolaatti-rykelmiä ( Maret 2003). On havaittu aivoissa ja verkkokalvossa tällaisia hyvin sinkkipitoisia kohtia, joissa on myös korkea pitoisuus metallotioniineja.

Arvellaan, että metallotioneiinit puskuroivat sinkkiä tai saostavat sinkkiä presynaptisiin terminaaleihin tai sitten ne puskuroivat liika sinkkiä synaptisissa liitoksissa.
Metallotioniinien sitomiskyky on hyvin herkkä vallitsevan miljöön redoxtilalle: Kun oxidantit aiheuttavat sinkkien (Zn++) vapautumisia metallotioniineista , niin reduktantit kiihdyttävät niiden kysteiinien kykyä sitoa sinkkejä.
Tästä syytä metallotioniini pystyy toimimaan solun redox-tilanteissa linkkimolekyylinä, kunhan sinkkiä on saatavilla.

Maret havaitsi tutkimuksissaan 2003, että eukaryoottisissa soluissa sinkkialtaat ovat hyvin tiukasti aitioituneina, joten on vain nanomolaarisia pitoisuuksia sinkkiä kulloinkin biologisesti saatavilla olevana ja suurin osa siitä on saostuneena , sitoutuneena proteiinien sulfhydryyliryhmiin (-SH), erityisesti metallotioniineihin ja muittenkin proteiinien sulfhydryyliryhmiin kuten glutationiinin ( GSH).

Sinkin asettuminen silmässä on heterogeenistä. Sitä on runsaasti fotoreseptorien sisäsegmentissä ja retinan pigmenttiepiteelissä ja vain hyvin vähän silmän verkkokalvon gangliosoluissa. Suuret pitoisuudet sinkistä on varastoituneena synaptisiin rakkuloihin. On oletettu usein, että sinkki liittyisi vain glutamaattiergisiin ( excitatorisiin) hermosoluihin- ja sen takia luultiin aluksi, että kaikki metallotioneiinikin liittyy glutamaattiergisiin neuroneihin. Mutta on havaittu,, että vapaata sinkkiä on myös GABA- ja glysiini-pitoisissa neuroneissa ( inhibitorisissa) (Birinyi et al 2001). Sinkkiä vapautuu sinkkiä sisältävistä neuroneista, kun neuroni stimuloituu. Täten extrasellulaarinen ( solun ulkoinen) sinkkipitoisuus määräytyy verkkokalvon aktiviteetista. Vapaa solunulkoinen sinkki voi olla hyvinkin toksista, joten sinkkiä sitovat ja kelatoivat molekyylit ovat fysiologisesti tärkeitä.

Sinkki ssattaa olla merkitsevä solun sisäisen ja solun ulkoisen miljöön modulaattori. Korkeat sinkkipitoisuudet saattavat estää Müllerin solujen ja fotoreseptoreiden glutamaatin kuljetusta.
Sinkki moduloi glysiinin sitoutumista glysiinireseptoriin ja myös verkkokalvon GABA C- reseptoria.
Solun sisällä sinkki taas saattaa moduloida myriadeja aktiviteettejä tai proteiineja.

Vuonna 2003 osoitettiin, että verkkokalvon kalsiumia sitova proteiini rekoveriini, joka moduloi kalsiumherkkää rodopsiinin deaktivaatiota, itse moduloituu sinkin vaikutuksesta. Tässä tapauksessa sinkki voi suoraan vaikuttaa fototransduktioon.

Sinkin puute saattaa suoraan vaikutata verkkokalvon funktioon mahdollisesti vähentämällä retinolia sitovan proteiinin plasmapitoisuutta ja maksapitoisuutta, jolloin A-vitamiinin siirtyminen maksasta verkkokalvoon rajoittuu ja rodopsiinin stabiliteettikin voi vaikuttua.

Vaikka sinkin puute on haitallista, sinkin liika saanti ei ole aina mitenkään edullista Kudoksissa liika sinkki on erittäin myrkyllistä ja se kelautuu glutationiin (GSH) , jonka pitoisuus vähenee. Tässä ymmärtää, miten tärkeää on, että metallotioneiinia pääsee syntymään normaalisti ja että se toimii omassa linkkitehtävässään moitteetta. Sinkkiä käyttäviä soluproteiineja on ainakin 2000 ja tässä tarkoin säädetyssä aineenvaihdunnan osassa on hyvä, että metallotioneiini tekee oman tehtävänsä.

KTS myös
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25935539

Päivitys: GeneCards luettelossa etsin metallothioneine nimellä geeniä ja niitä vaikutaa olean satoja sivuja, jtoen asetan jonkin yleiskuvauksen tnään 20.5. 2023 erikseen uudeksi otsikoksi.

Metallotioneiini (Wikipediatieto)

METALLOTIONEIINI kuuluu cysteiinipitoisiin matalamoelyylipainoisiin proteiineihin. ( Mp. 500- 14 000 Da) . Niitä sijaitsee Golgin laitteen kalvossa. niillä on kyky sitoa fysiologisia esentielllejä metalleja Zn, Cu, Se ja xenobiootteja kuten Cd, Hg, Ag, As,raskasmetalleja tioliryhmällä(-SH), joita sen cysteiiniaminohapoissa on Cysteiiniä on miltei 30 % sen rakenneaminohapoista.

METALLOTIONEIINI löytyi siten, että tiedemiehet Vallee ja Margoshe olivat v 1957 puhdistamassa raskasmetallista kadmiumista hevosen lisämunuaisen proteiinia, joka sitoi tätä metallia. Wikipediatiedon mukaan METALLOTIONEIININ, funktiosta ei olla aivan täysin selvilllä, mutta kokeellinen tieto osoittaa, että se antaa suojaa metallien myrkyllisyyttä vastaan ja osallistuu fysiologisten metallien sinkin ja kuparin säätelyyn ja suojaa oksidatiiviselta stressiltä.

METALLOTIONEINISTA on neljä pääisoformia ihmisessä. MT1 ( alatyypit A, B, E, F, G, H, L.M, X), MT2, MT3 , MT4.
Ihmiskehossa METALLOTIONEIINEJAA syntetisoi lähinnä maksa ja munuaiset. Niiden tuotanto riippuu ravintoperäisten mineraalien sinkin, kuparin ja seleenin saatavuudesta sekä aminohappojen histidiinin ja cysteiinin saatavuudesta.

Wikipediatieto: http://en.wikipedia.org/wiki/Metallothionein
Metallothionein (MT) is a family of cysteine-rich, low molecular weight (MW ranging from 500 to 14000 Da) proteins. They are localized to the membrane of the Golgi apparatus. MTs have the capacity to bind both physiological (such as zinc, copper, selenium) and xenobiotic (such as cadmium, mercury, silver, arsenic) heavy metals through the thiol group of its cysteine residues, which represent nearly 30% of its constituent amino acid residues.^[2]
MT was discovered in 1957 by Vallee and Margoshe from purification of a Cd-binding protein from horse (equine) renal cortex.^[3] MTs function is not clear, but experimental data suggest MTs may provide protection against metal toxicity, be involved in regulation of physiological metals (Zn and Cu) and provide protection against oxidative stress.^[4] There are four main isoforms expressed in humans (family 1, see chart below): MT1 (subtypes A, B, E, F, G, H, L, M, X), MT2, MT3, MT4. In the human body, large quantities are synthesised primarily in the liver and kidneys. Their production is dependent on availability of the dietary minerals, as zinc, copper and selenium, and the amino acids histidine and cysteine.

lördag 28 november 2015

Search results

Items: 15

måndag 23 november 2015

Sulfiitti

Happea ja rikkiä sisältäviä ioneja

Yhteenveto: Sulfiittioksidaasi on oletettu nitriittireduktaasi nisäkäskehossa ja se katalysoi nitriitin reduktion Molybdeeni(IV) keskuksessa.

tisdag 29 september 2015

"Taurine

"Taurine is important for the heart

lördag 9 maj 2015

Silmän linssin oksidatiivinen stressi ja proteolyysi- Anti-inflammatoristen lääkkeitten vaikutus.

Abstract

torsdag 7 maj 2015

Tiivistelmä, Abstract

Tiivistelmä, Abstract

KEYWORDS:

onsdag 6 maj 2015

LÄHDE: J Biol Inorg Chem. 2013 Jan;18(1):39-47. doi: 10.1007/s00775-012-0947-3. Epub 2012 Oct 21. The molecular mechanism for human metallothionein-3 to protect against the neuronal cytotoxicity of Aβ(1-42) with Cu ions. Luo Y1, Xu Y, Bao Q, Ding Z, Zhu C, Huang ZX, Tan X.

Positive and negative regulators of the metallothionein gene (Review).

Tiivistelmä, Abstract

Metallothionein-3 Increases Triple-Negative Breast Cancer Cell Invasiveness via Induction of Metalloproteinase Expression.

Metallothionein. Sinkkiä sitova molekyyli.

LÄHDE: J Biol Inorg Chem. 2013 Jan;18(1):39-47. doi: 10.1007/s00775-012-0947-3. Epub 2012 Oct 21. The molecular mechanism for human metallothionein-3 to protect against the neuronal cytotoxicity of Aβ(1-42) with Cu ions. Luo Y¹, Xu Y, Bao Q, Ding Z, Zhu C, Huang ZX, Tan X.