Voiko aivojen metallotioneiini Zn (7)MT3 suojata neuroneita Abeta- kuparijoni -aggrekaateilta?

Ihmisen aivoille tyypillinen metalloproteiini MT-3 suojaa neuronaaliseslta sytotoksisuudelta, jota aiheuttaa  Abeeta(1-47)-kuparijonin kanssa

LÄHDE: J Biol Inorg Chem. 2013 Jan;18(1):39-47. doi: 10.1007/s00775-012-0947-3. Epub 2012 Oct 21. The molecular mechanism for human metallothionein-3 to protect against the neuronal cytotoxicity of Aβ(1-42) with Cu ions. Luo Y¹, Xu Y, Bao Q, Ding Z, Zhu C, Huang ZX, Tan X.

TIIVISTELMÄ Abstract

•  Abeeta-aggrekaatio ja sytotoksisuus redoxaktiivisten metallien kanssa osallistuu  Alzheimerin taudin progredioitumiseen neuroneissa. Ihmisen metallotioneiini  (MT)3 ilmenee vahvasti normaalissa ihmisaivossa, mutta Alzheimerin taudissa se on alassäätynyt.  Zn(7)MT3 voi suojata abeetan hermotoksisuutta vastaan estämällä abeetan kuparivälitteisen aggrekoitumisen , poistamalla reaktiivisten happilajien tuotannon ja sitä johtuvan solumyrkyllisyyden. Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät ratkaisemaan  alfa/beeta yksidomaanisen Zn(7) MT3 roolin   ja sen  alfa-beeta- domaanien välisen interaktion määrittääkseen millä suojamekanismilla  se voi vastavaikuttaa Abeeta(1-42) ja kuparijonien  aiheuttamaan neuronaaliseen toksisuuteen.

Aggregation and cytotoxicity of Aβ with redox-active metals in neuronal cells have been implicated in the progression of Alzheimer disease. Human metallothionein (MT) 3 is highly expressed in the normal human brain and is downregulated in Alzheimer disease. Zn(7)MT3 can protect against the neuronal toxicity of Aβ by preventing copper-mediated Aβ aggregation, abolishing the production of reactive oxygen species (ROS) and the related cellular toxicity. In this study, we intended to decipher the roles of single-domain proteins (α/β) and the α-β domain-domain interaction of Zn(7)MT3 to determine the molecular mechanism for protection against the neuronal cytotoxicity of Aβ(1-42) with copper ions.

• Tutkijat valmistivat alfa -ja beta- yksidomaanisia proteiineja, heterozygootin beta(MT3)-alfa(MT1) ja   linkityn  lyhennetyn  delta 31- 34 mutantin ja luonnehtivat ne.  Sitten he katsoivat  Ab-(1-42)-Cu(2+) välitteisiä aggrekoitumisia ilman  Zn(7)MT3 proteiineja ja niitten kanssa, tarkkasivat  reaktiivisten happilajien tuotannon ja mittasivat solutoksisuuden---
• Zn(7)MT3 beta-domaani ei pysty  poistamaan Abeta(1-42)-Cu(2+)- aggrekoitumista eikä beta tai alfa-domaani yksinään pystynyt  estämään reaktiivisten happilajien tuotantoa, jota  seurasi AbetaCu(2+) redoxsyklistä.
•  Mutta kuten luonnollinen  Zn(7)MT3 samoin myös heterotsygootti β(MT3)-α(MT1) osoittivat voivansa lieventää Abeta (1-42) aggrekoitumista ja neuronien oksidatiivista stressiä. Sentakia  kaksi domaania linkittynä  lys-lys-ser-avulla  muodostaa ko-operatiivisen yksikön, jossa kumpikin osa on  välttämätön metallotioneinin   bioaktiivisuudelle.  Alfa-domaanilla on tärkeä osuus metallitiolaattirykelmän  stabiliteetin moduloimisessa ja alfa-beta domaanien keskinen interaktio linkin kautta on kriittinen aivosuojavaikutuksessa.

With this in mind, the α and β single-domain proteins, heterozygous β(MT3)-α(MT1), and a linker-truncated mutant ∆31-34 were prepared and characterized. In the presence/absence of various Zn(7)MT3 proteins, the Aβ(1-42)-Cu(2+)-mediated aggregation, the production of ROS, and the cellular toxicity were investigated by transmission electron microscopy, ROS assay by means of a fluorescent probe, and SH-SY5Y cell viability, respectively.

 The β domain cannot abolish Aβ(1-42)-Cu(2+)-induced aggregation, and neither the β domain nor the α domain can quench the production of ROS because of the redox cycling of Aβ-Cu(2+). Similarly to wild-type Zn(7)MT3, the heterozygous β(MT3)-α(MT1) possesses the characteristic of alleviating Aβ(1-42) aggregation and oxidative stress to neuronal cells. Therefore, the two domains through the linker Lys-Lys-Ser form a cooperative unit, and each of them is indispensable in conducting its bioactivity. The α domain plays an important role in modulating the stability of the metal-thiolate cluster, and the α-β domain-domain interaction through the linker is critical for its protective role in the brain.

PMID:

23086305

[PubMed - indexed for MEDLINE]                    Suom. 6.5. 2015