Kondroitiinisulfaattiproteoglygaanit

Otan tämän kondroitiinisulfaattiproteoglykaani- molekyylin rikkiaineenvaihdunnan puolelta hetkeksi tarkisteltavaksi. Löytyy aivan Wikipediastakin ensialkuun. Nimittäin aivojen gliasolujen joukossa on ns. NG2 -soluja, jotka ilmentävät kondroitiinisulfaattiproteoglykaania ja ne on viime aikoina luettu myös gliasoluiksi, neljänneksi gliasolutyypiksi. Tässä katson yleisesti ottaen kondroitiinisulfaattiproteioglykaaneja .

Chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG)

From Wikipedia, the free encyclopedia

CSPG molekyyleissä on ydinproteiini ja kondroitiinisulfaattia (chondroitin sulfate).

Tällainen molekyyli on kehon oma ja sitä on useissa ihmiskudoksissa, esimerkiksi rustossa.

Seuraavia kondroitiinisulfaattiproteoglykaaneja on tunnistettu:

• CSPG1 (aggrecan)
• CSPG2 (versican).Versikaanissa on kondroitiinisulfaatin lisäksi dermataanisulfaattiketjuja (dermatan sulfate)

• CSPG3 (neurocan)
• CSPG4 (melanoma-associated chondroitin sulfate proteoglycan)
• CSPG5
• CSPG6 (SMC3, structural maintenance of chromosomes 3)
• CSPG7 (brevican)
• CSPG8 (CD44, cluster of differentiation 44)

Aivojen gliasolukossa on NG2 polydendrosyyttejä, jotka ilmentävät kondroitiinisulfaattiproteoglygaaneja pinnallaan.
Aivot ovat bioelektrisesti toimiva fosfolipidirakenne, jossa neuronit välittävät bioelektrisiä impulsseja. Vauriossa on tärkeä että elektrinen impulssilähde, joka paljastuu pahasti, tulee isoloitua ja täten poissuljettua virtapiiristään, ettei aiheudu mm epileptisiä fokuksia tms häiriötä.Tässä tarkoituksessa on näillä molekyyleillä eräänlainen ajallinen kittitehtävänsä sinä aikana kun regeneraatio hitaasti edistyy ja uudelleen yhdistyy "virtapiirin" johtoja.
Tämän takia on hyvä tarkistaa mitä ominaisuuksia tällä aktiivisen glioosin arpimateriaalilla on. Miten se pärjäilee olla elektroneutraalia ja saada aikaan kuitenkin funktionaalista normaliteettia jäljelle olevalle "virtapiirille" aivoissa, joka toimii eräällä tavallaan kuin yksi simultaaniyksikkö

KONDROITIINISULFAATTI

oli jo eristetty ennen kuin sen rakenne oli selvitettykään ja sen takia aikojen myötä sen nimitys muuntui. Aiemmat tutkijat identifioivat aineen eri fraktioita kirjainten avulla.

identifioiminen kirjaimilla	Sulfaatiokohta	Systemaattinen nimitys
Chondroitin sulfate A	carbon 4 of the N-acetylgalactosamine (GalNAc) sugar	chondroitin-4-sulfate
Chondroitin sulfate C	carbon 6 of the GalNAc sugar	chondroitin-6-sulfate
Chondroitin sulfate D	carbon 2 of the glucuronic acid and 6 of the GalNAc sugar	chondroitin-2,6-sulfate
Chondroitin sulfate E	carbons 4 and 6 of the GalNAc sugar	chondroitin-4,6-sulfate

"Chondroitin sulfate B" on vanha nimi dermatan sulfate molekyylille eikä sitä enää pidetä kondroitiinisulfaattina.

Chondroitin: Kondroitiiniksi sanotaan sellaista molekyyliä, jossa tuskin on mitään sulfaattia tai vain vähän sulfaattia.

Vaikka nimitys kondroitiinisulfaatti viittaisi suolamuotoon, jossa olisi sulfaatti vasta-anionina, niin asia ei kuitenkaan ole sillä tavalla, koska sulfaatti on tässä liittynyt kovalentisti sokeriin Enemminkin, koska tällä molekyylillä on multippeleita negatiivisia varauksia fysiologisessa pH.ssa, on kondroitiinisulfaatissa havaittavissa kationisuoloja. Kaupalliset kondroitiinisulfaatit ovat natriumsuoloja. Barnhill et al. ovatkin ehdottaneet että sellaisia kondroitiinisulfaattivalmisteita sanottaisiin natriumkondroitiiniksi huolimatta niitten sulfaatiostatuksesta.

KONDROITIINISULFAATTIKETJUT ovat haaroittumattomia polysakkarideja, jolla on erilaisia pituuksia ja vaihtelevina monosakkarideina toimivat D-glukuronihappo (GlcA) ja N-asetyyli-D-galaktosamiini (GalNAc). Eräät GlcA tähteet ovat epimerisoituneet L-iduronihapoksi (IdoA), siitä johtuva disakkaridi on dermataanisulfaatti.

Chondroitin sulfate chains are unbranched polysaccharides of variable length containing two alternating monosaccharides: D-glucuronic acid (GlcA) and N-acetyl-D-galactosamine (GalNAc). Some GlcA residues are epimerized into L-iduronic acid (IdoA); the resulting disaccharide is then referred to as dermatan sulfate.

Liittymä proteiiniin

Kondroitiinisulfaattiketjut linkkiytyvät seriinitähteitten OH-ryhmiin tietyissä proteiineissa. Ei tiedetä tarkasti, millä perustellä nämä glykosaminoglykaaneiksi (GAG) liittyvät proteiinit valikoituvat. Glykosyloituneita seriinejä seuraa usein glysiini ja naapurustossa on asidinen happotähde, mutta tämä motiivi ei ole aina ennusteena glykosylaatioon.

GAG ketjun liittyminen alkaa neljän monosakkaridin tarkasta mallista käsin: Xyl-Gal-Gal- GlcA. Jokaisen sokerin liittää spesifinen entsyymi, mistä salliutuu monitasoinen GAG-synteesin kontrolli. Xyloosi alkaa liittyä proteiineihin endoplasmisessa retikulumissa (ER), kun taas muut sokerit liittyvät Golgin laitteessa.

Sulfaatio

Joka sokeri voi jäädä joko sulfatoitumatta, sulfatoitua kerran tai kahdesti. kaikkein tavallisimmin N-asetyyliglukosaminin 4 ja 6- asemien OH-ryhmät eli hydroksyylit sulfatoituvat ja joissain ketjuissa on 2- asemassa glukuronihappoa. (Kommentti: Nyt löytyi tehtävä K-vitamiinille!) Sulfaation välittää spesifinen sulfotransferaasi. (Kommentti: Sulfotransferaaseja katalysoi K-vitamiini!). Näiden eri asemien sulfaatiot suovat kondroitiinin GAG-ketjuille spesifisiä biologisia aktiivisuuksia.

Each monosaccharide may be left unsulfated, sulfated once, or sulfated twice. In the most common scenario, the hydroxyls of the 4 and 6 positions of the N-acetyl-galactosamine are sulfated, with some chains having the 2 position of glucuronic acid. Sulfation is mediated by specific sulfotransferases. Sulfation in these different positions confers specific biological activities to chondroitin GAG chains.

Funktio

Kondroitiinin funktiot riippuvat sen proteoglykaanin yleisistä ominaisuuksista, johon se on liittynyt. Nämä funktiot voidaan jakaa laajasti ottaen rakenteellisiin ja säätelyllisiin tehtäviin. Tämä jako ei kuitenkaan ole absoluuttinen ja muutamilla proteoglykaaneilla onkin sekä rakenteellisia että säätelyllisiä tehtäviä, kts. esim versikaania.

Chondroitin's functions depend largely on the properties of the overall proteoglycan of which it is a part. These functions can be broadly divided into structural and regulatory roles. However, this division is not absolute, and some proteoglycans have both structural and regulatory roles (see versican).

Rakanteellisista tehtävistä

Kondroitiinisulfaatti on extrasellulaarin matrixin pääkomponentti ja tärkeä kudosten rakenteellisen integriteetin kannalta. Tämä funktio on tyypillistä suurille aggrekoituville proteoglykaaneille kuten aggrekaani, versikaani, brevikaani ja neurokaani, joita yhteisnimellä sanotaan lektikaaneiksi.

Chondroitin sulfate is a major component of extracellular matrix, and is important in maintaining the structural integrity of the tissue. This function is typical of the large aggregating proteoglycans: aggrecan, versican, brevican, and neurocan, collectively termed the lecticans.

Kondroitiinisulfaatti aggrekaanin osana on eräs ruston pääkomponentti. Tiiviisti pakkautunut ja hyvin latautunut sulfaattiryhmäinen kondroitiinisulfaatti generoi elektrostaattista repulsiota, mikä osaltaan paljon tekee sitä rustolle tyypillistä kompression vastustuskykyä. Ostoartiittia seuraa kun rustosta katoaa kondroitiinisulfaatti.

As part of aggrecan, chondroitin sulfate is a major component of cartilage. The tightly packed and highly charged sulfate groups of chondroitin sulfate generate electrostatic repulsion that provides much of the resistance of cartilage to compression. Loss of chondroitin sulfate from the cartilage is a major cause of osteoarthritis.

Säätelyllinen tehtävä

Kondroitiinisulfaatti negatiivisten varauksiensa takia reagoi heti extrasellulaarisen matrixin proteiinien kanssa. Tällaiset interaktiot ovat tärkeitä soluaktiivisuuksien eri joukkojen säätelyssä. Lektikaanit ovat aivojen extrasellulaarisen matrixin eräs pääosa ja siinä kondroitiinisokeriketjuilla ovat osana perineuronaalista verkostoa ja täten stabilisoivat normaalia aivosynapsia. jos tapahtuu vauriota keskushermostossa, nousee kondroitiinisulfaattiproteoglykaanien määrä hyvin suuresti ja silloin niiden päämääräisenä tarkoituksena on edistää vaurioituneitten hermopäätteitten regeneroitumista. Vaikkakaan näitä funktioita ei ole kuvattu niin hyvin kuin heparaanisulfaatin funktioita, ollaan löytämässä kondroitiinisulfaattiproteoglykaaneille (CSPG) uusiakin rooleja.

Chondroitin sulfate readily interacts with proteins in the extracellular matrix due to its negative charges. These interactions are important for regulating a diverse array of cellular activities. The lecticans are a major part of the brain extracellular matix, where the chondroitin sugar chains function to stabilize normal brain synapses as part of perineuronal nets. The levels of chondroitin sulfate proteoglycans are vastly increased after injury to the central nervous system where they act to prevent regeneration of damaged nerve endings. Although these functions are not as well characterized as those of heparan sulfate, new roles continue to be discovered for the chondroitin sulfate proteoglycans.

Aivojen harmaan kuorikerroksen kehityksen aikana ilmenee kondroitiinisulfaattia Sub Plate- levyssä ja se vaikuttaa stop signaalin tavoin neuronin migroitumiseen ventrikulaarisesta vyöhykkeestä. Neuronin pysäyttäminen tässä lie sitten jatkossa ohjelmoitu migraation kohti kortikaalisten levyjen spesifisiä kerroksia.

In cortical development, chondroitin sulfate is expressed by the Sub Plate and acts as a stop signal for neurons migrating from the Ventricular Zone. Neurons stopping here may then be programmed for further migration to specific layers in the cortical plate.

Etanoli ja glysiini. Glysiinireseptori

Koska TAURIINI vaikuttaa glysiinireseptorin kautta, on tässä yhteydessä tärkeää kertoa eräästä yllättävästä löydöstä, joka muuttaa myös omia käsityksiäni, tai paremminkin antaa vastauksen, joka on mielessä pyörinyt joka kerta kun katson selkäydinalueen päähermojärjestelmän neuronien karttoja. Olen aina pohtinut, missä on se raja, missä pääasiallinen inhibitorinen aminohappo vaihtaa välittäjämolekyyliään Glysiinistä GABAAN noustaessa selkäytimestä Telenkefaloniin päin. Tämä uusi väitöskirja antaa tähänkin seikkaan uutta valoa. Suomennan sen takia artikkelista "Etanoli ja glysiini".
Tämä tuo myös dietäärisen näkökohdan esiin: Aivoston tärkeäksi vitamiiniksi tulee täten myös B2 ja B6 korostetusti , sillä ne vaikuttavat aineenvaihdunnan glysiinin normaaliutta.

Glysiini(Gly) ja GABA ovat primääriset nopeat inhibitoriset hermonvälittäjäaineet keskushermostossa( primary fast inhibitory neurotransmittors in the CNS)
Tämän lisäksi GLYSIINI saattaa omata positiivisia modulatorisia toimintoja glutamiinihappoon NMDA reseptorin samanaikaisagonistisen kohdan kautta.

Glysiinireseptori (GlyR, strykniinisensitiivinen GlyR) käsittää alfa(1-4) homomeerisen ja alfabneeta(1) heteromeerisen alayksikön. kehityksen aikana taphtuu vaihde homomeerisestä reseptorirakenteesta heteromeeriseen päin.

Näihin vuosiin asti on kuviteltu yleisesti, että Glysiinireseptoreita (GlyR) esiintyy miltei yksinomaan selkäytimessä ja aivorungossa aikuisella (koe-eläimellä). Kuitenkin äskettäiset havainnot osoittavat, että glysiinireseptoria (GlyR) ilmenee myös aivorungon yläosassa ja etuaivorakenteissa.
(Näitä tietolähteitä on sitten lueteltu useita, kuten Rampon C et al. Distinction of glycine immunoreactive cell bodies and fibers in the rat brain. Neuroscience 1996 75(3) p. 737-55).
Glysiinireseptorin alayksiköitä on osoitettu accumbens tumakkeesta.

Näihin glysiinireseptoreihin hakeutuu GLYSIININ ohella myös Beeta-ALANIINI ja TAURIINI.

Glysiiniergisessä hermovälityksessä on tärkeänä piirteenä glysiinin takaisin ottoprosessi (reuptake process). Tämä käsittää tehokkaan mekanismin, jonka avulla postsynaptinen aktio voidaan saada terminoitumaan.

Nykyisellään tunnetaan kaksi glysiinin kuljettajaa( Glycine transporters GLYT-1 ja GLYT-2.
GLYT-1 esiintyy gliasolujen plasmakalvossa ja se vastaa toonisesta homeostaattisesta glysiinin takaisinotosta (reuptake).
GLYT-2 esiintyy presynaptisessa hermopäätteessä ja se pitää yllä faasista synaptista soluunottoa( uptake) .

Näitten glysiininkuljettajien estämisellä on arveltu olevan mahdollista terapeuttista merkitystä lääkekohteena sellaisissa sairauksissa kuten skitsofrenia, kipu ja epilepsia ja äskettäin tähän on liitetty myös alkoholiriippuvuus.

Tutkijat tekivät kokeita, joissa oli injisoitu lokaalisesti glysiiniä tai strykniiniä; sellainen esti etanolin aiheuttaman dopamiinin lisääntymisen. Tämä vaikutus johtui mahdollisesti reseptorien turtumisesta ( desensitization) glysiinillä ja vastaavasti reseptorin blokeerautumisesta strykniinillä. Tämä viittaa siihen että etanolilla on keskinäinen vuorovaikutus glysiinireseptoriin GlyR.

GLYSIINI estää etanolin aiheuttaman dopamiinivaikutuksen.
GLYSIINI lienee osallisena etanolin vaikuttaman palkkion kärkkymiseen, ennakoilta odottamiseen ( anticipation of reward), koska tässä faasissa on havaittu accumbens-tumakkeessa kohonneita solun ulkoisia glysiinipitoisuuksia.

Mikä on tämän dopamiinia moduloivan etanoli-glysiinireseptori vuorovaikutuksen relevanssi?

Onko tältä linjalta jotain lupaavaa anti-alkoholi-ominaisuuksia omaavaa?
Mikä on glysiinireseptorin aktivaation ja inaktivaation merkitys
etanolin nauttimisen vähentymisessä ja lisääntymisessä etanolinsuosijaryhmässä.

(Kommenttini:
Alkoholismista seuraa, kuten tiedetään, aivovolyymin katoa ja varsinkin kärsii etuaivon tilavuus. Ilmeisesti etanoli huuhtoo auriinivaroja ja samalla glysiini, ensimmäinen pieni rakenneaminohappo on aineenvaihdunnallisissa vaikeuksissa. Mutta kuten sanottu, etanolia ei pitäisi koskaan nauttia ilman että samalla SYÖDÄÄN RUOKAA, jossa näitä tekijöitä olisi heti tarjolla alkuaineinaan. Nämä ovat aminohappoja, joten asianmukaisen proteiinin syöminen on alkoholismin perustava ensihoito. jos ihminen syö tarpeeksi valkuaista kautta vuoden, pitäisi tuon viettipohjaisen etanolinhakuisuuden päästä rauhoittumaan, eikä aivot vaurioituisi). Lienee tauriinilla myrskyinen tilanne etanolin vaikutuksesta.
Vihjeenä: soijan latinalainen nimi on Glycine max. Suositeltavaa ravintoa! Soijaa syövillä kansoilla on vähemmän alkoholiongelmia).

Etanoli ja tauriini

Jatkoa...
LÄHDE:
Chau PeiPei. Brain glycine receptors as a common target for alcohol and the relapse-preventing drug acamprosate- a preclinical study. ISBN 978-91-628-8256-3

Suomennosta kappaleesta etanoli ja tauriini

TAURIINI on sulfonoitu beeta-aminohappo, jolla on rakenteellisia samankaltaisuuksia sekä GABA että glutamiinihappo-molekyylien kanssa. Tauriinia on mitä runsaimmin ärtyvissä kudoksissa, joihin kuuluu myös sydän ja aivot.

TAURIINILLA on Glysiinireseptoriin(GlyR) agonistinen (samansuuntainen) vaikutus.
Sen lisäksi TAURIININ on havaittu aktivoivan GABA a-reseptoria
ja antagonisoivan ( vastavaikuttavan) NMDA-reseptoriin(NMDAR)
sekä kiinnittyvän GABA b reseptoreihin, vaikkakin tämän sitoutumisen funktiota ei ole vielä selvitetty.

Hyvin harvat tutkimukset viittaisivat TAURIINI-reseptorin olemassaoloon. Sellaisen olemassaoloa ei siis ole vielä voitu määritellä.

( Kommenttini: Volyyminsäätelijän pitäisikin olla inertti, takertumaton ja helposti siirtyvä tilanteen vaatimusten mukaan ic ja ec tilojen välillä kuin vesikin menee helposti ilman reseptoria. Reseptori mielestäni ei olis muuta kuin turha ankkuri ja liisteri sen funktioille. Siksi se ei kuulu rakenneaminohappoihinkaan).

TAURIINILLA vaikuttaa olevan monta funktiota aivoissa. Näihin kuuluu mm seuraavia:

• hermoa suojaava vaikutus( neuroprotectant)
• antioksidantti
• osmoottinen säätelijä (osmoregulatory function)
• aktiivia kalsiumjonia moduloivia vaikutuksia ( Ca++ modulatory effects)
• Se voi mahdollisesti toimia myös hermonvälittäjäaineena(it may act as a neurotransmittor)

TAURIINI vahvistaa GlyR funktiota, glysiiniresptorin toimintaa, mutta ei sillä tavalla kuten täydellinen agonisti GLYSIINI.
TAURIINI voi toimia osittaisena tai täydellisenä agonistina Glysiinireseptorissa(GlyR) riippuen siitä, mistä aivoalueesta on kyse.

Jos oli kyse nuoren koe-eläimen accumbens (nAc) aivotumakkeesta, TAURIINI toimi täydellisen agonistin tavoin. Päinvastoin kuin glysiiniä sisältäviä soluja, niin tauriinia sisältäviä soluja oli runsaasti accumbenstumakkeessa; striatum-neuroneissa ilmeni korkeat pitoisuudet tauriinin kuljettajaa TauT, mikä vaikuttaa TAURIININ akkumuloitumista millimolaarisin konsentraatioin. Sen takia on todennäköistä, että TAURIINI ( eikä glysiini) toimii Glysiinireseptoreitten toonisen aktivaation mahdollisena säätelijänä ja täten sillä on tärkeä osuus nukleus accumbens-neuronien kehityksessä ja toiminnan säätelyssä.

In vivo mikrodialyysitutkimuksin on selvitetty, että etanoli kohottaa TAURIININ solunulkoisia pitoisuuksia aivojen accumbens-tumakkeessa, amygdalassa, hippokampissa ja prefrontaalisssa kuorikerroksessa.

On näyttöä myös geneettisten tekijöitten vaikutuksesta keskushermostoperäisen TAURIININ vapautumisen stimuloitumiseen etanolivaikutuksesta. Geneettisistä syistä voi accumbenstumakkeen TAURIININ pitoisuudet kohota korkeiksi nopeasti tai viiveellä. Alkoholiherkkyys voi olla suuri tai matala. Koe-eläin voi olla alkoholia suosiva (preferring) tai vierova ( non-preferring).

Toisenlainenkin koe-eläinmalli on kehitetty, proteiinikinaasi C- poistogeeninen hiiri, etanolille herkkä. Niissä accumbens-tumakkeen TAURIINIpitoisuudet kohoavat spontaanisti ja etanolin poissaolo indusoi TAURIININ nousun.

TAURIININ ja usean sen kaltaisen molekyylin kuten mm homotauriinin ja homotauriinijohdannaisen akamprosaatin(Campral) on osoitettu vähentävän etanolin ottoa ja uusia juomisjaksoja ( relapse to drinking) niin koe-eläimissä kuin ihmisissäkin.
kaikista löydöistä päätellen TAURIINI-järjestelmä on tärkeä etanolivaikutusten moduloija, ehkä juuri mainitun Glysiinireseptorijärjestelmän kautta.

(Kommenttini:
TAURIINI on tärkeä valmiusmolekyyli, kriisinkäsittelijä. Rikkiaineenvaihdunnan "tools" molekyylejä.
Mitä taas tulee yleiseen aineenvaihduntaan, rikkiaineenvaihdunta on aika hunnigolla , joten tauriinin normaali muodostuminen sinänsä nykyajan ihmisellä on kyseenalainen asia).

Tauriinifunktio aktivoituu etanolista

Jatkoa uuden väitöskirjan sisällöstä:

Chau PeiPei. Brain glycine receptors as a common target for alcohol and the relapse-preventing drug acamprosate- a preclinical study. ISBN 978-91-628-8256-3

Työnsä rungossa, sisällysluettelossa tutkija PeiPei Chau jaotteli aihepiirinsä komponentteihin, joita hän yksityiskohtaisesti sitten kuvasi laajemmin. Kirjoitin muistiin tämän rungon:

Ensinnäkin alussa oli alkoholin väärinkäytön ongelman relevanssista Ruotsin olosuhteissa. (Suomessahan asiat ovat vielä paljon pahemmin juuri tämän molekyylin riippuvuuden ja väärinkäytön suhteen. Suomessa lie puoli miljoonaa alkoholistia vaikka väkiluku on vain runsaat puolet Ruotsin väkiluvusta, joten merkitys oman maamme taloudelle voi olla aivan selkää musertava ja ajan mittaanvoi johtaa myös koko maamme ulkopoliittisiin vaikeuksiin- varsinkin kuin idemmäksi ja etelämmäksi mentäessä orgaaniset liuottimet kuten vahva alkoholi ovat vielä enemmän käytettyjä ja tulvamaisesti Suomeemme kohdistettua liuottimen virtaa, joten väitöskirjalla sinänsä on mitä suurin merkitys aikamme Ruotsissa).

Addiktiosta, riippuvuudesta
Aivojen palkkiojärjestelmästä( the Brain reward system)
Mesolimbisestä dopamiinijärjestelmästä, sen dopamiinisysteemin neuronaaliset tiet; dopamiini itse; etanoli ja dopamiini.
Etanoli ja neurotransmissio, hermojen välitystoiminta
(Tässä tekijä käsitteli yksityiskohtaisesti seuraavia suhteita:)
Etanoli ja glutamaatti
Etanoli ja asetaldehydi
Etanoli ja serotoniini
Etanoli ja glysiini
Etanoli ja tauriini (Huomaa missä joukossa TAURIINI nyt mainitaan!)

Sitten hän pohti, millä tavalla alkoholi saa aikaan positiivisesti vahvistavat vaikutuksensa. Hän katsoo historian taustaa vastaan ja sitten mainitsee monta eri teoriaa:

• Suoran vuorovaikutuksen teoria( the direct interaction theory)

• Serotoniiniteoria( the 5-HT theory)

• Asetaldehyditeoria (the acetaldehyde theory)

• Endogeenisen opioidisysteemin teoria (the Endogenous opioid system, EOS, theory)

• Greliiniteoria (the grelin theory)

• nAc-VTA-nAc-neuronipiiriteoria (the nAc-VTA-nAc neuronal circuitry theory)

Seuraavaksi hän käsitteli alkoholiaddiktiota, alkoholiriippuvuutta, sen hoitoa, kliinisiä havaintoja.GABA.NMDA ja GluR5 reseptorien toimintamekanismeja, aivojen palkkiosysteemin aktivoitumista tällä Campral-lääkkeellä( acamprosaatilla, homotauriinijohdannaisella).
Lopuksi hän pohtii muita akamprosaatin vaikutusmekanismeja.
Glysiinireseptoreilla keskushermostossa on tärkeä merkitys akamprostaatin vaikutuspisteenä; akamprostaatti on siis lääkeaine, joka voi vähentää alkoholin oton määriä ja niitä takapakkiriskejä, kun taas ruvetaan juomaan.

Englanniksi painettuun kirjaan kuuluu ruotsinkielinen yhteenveto, josta tein eiliseen kirjoitukseen suomennoksia.

Pelkkää tauriinia ei oikeastaan voi erikseen ottaa esiin liittämättä sitä olennaisesti koko asiayhteyden monimutkaiseen verkostoon.

Kommenttini:
Alkoholi on aine joka vaikuttaa solutilavuuksiin.
Tauriini on taas aine joka säätelee solutilavuuden normaaliksi, joten niillä täytyy olla keskinäinen syyn ja seuraamuksen vuorovaikutus.

Seuraavassa kirjoitan detaljina "Etanoli ja tauriini"-kappaleesta tutkijan tekstin suomennosta.

Tauriini ja etanoli . Homotauriinijohdos acamprosaatti.

TAURIINI, aminosulfonihappo , tulee mainituksi allaolevassa väitöskirjassa , jonka kuvaaminen laajemmin on aiheellista, jotta voi hahmottaa esiin tauriinin osuutta.
HOMOTAURIINI-johdos (acamprosate) oli erityisesti väitöskirjassa esillä.

Chau PeiPei. Brain glycine receptors as a common target for alcohol and the relapse-preventing drug acamprosate- a preclinical study. ISBN 978-91-628-8256-3

Ruotsinkielisessä yhteenvedossa tutkija hahmotti aihepiiriään seuraavalla tavalla:
Alkoholin väärinkäyttö ja alkoholiriippuvuus on kansantauti, jota potee yli 1 % Ruotsin kansasta. joka neljäs sairaalapaikka on niillä henkilöillä, jotka potevat jotain alkoholiin johdettavissa olevaa ongelmaa. Ruotsissa kuolee alkoholiin tai siitä johtuviin sairauksiin 5000- 7000 henkilöä vuosittain. Alkoholin käyttäjiä on maassa noin 300 000, mikä merkitsee ekonomisesti ottaen 100 miljardin kruunun kuluja yhteiskunnalle.

Riippuvuus (addiction) on tiukasti linkkiytynyt aivoston palkkiosysteemiin, joka on hermosolujen verkosto, missä voi vapautua signaloivia aineita, joita lähineuronien reseptorit ottavat vastaan ja välittävät signaalia. Näin muodostuu ketjureaktio ja signaalit johtuvat edelleen.

Aivojen palkkiosysteemiä ohjaa pääasiallisesti DOPAMIINI-niminen signaaliaine ja alunperin sen tarkoitus on ollut palkita ihmistä siitä, että ihminen tahtoo suorittaa jotain sellaista toimintaa, mikä on välttämätöntä ihmislajin pysymiselle hengissä (överlevnad, survival) . Tällaisia seikkoja ovat syöminen, juominen ja suvunjatkamisnen (elossapysymisen vietit).

Mutta ikävä kyllä on myös sellaisia ei-välttämättömiä aktiviteetteja, jotka myös voivat vapauttaa DOPAMIINIA ja täten aiheuttaa henkilössä nautinnollisen kokemuksen. Näistä esimerkkinä on alkoholi ja muut huumeet.

Riippuvuus taas muodostuu, kun palkkiosysteemin kommunikaatio muuntuu siten, että henkilö lopulta vain kokee palkkion, nautinnon elämyksen , joka ei enää olekaan loogisessa yhteydessä alkuperäiseen tarkoitukseensa, elintärkeiden tehtävien toteuttamiseen ( jotka siis voivat jäädä tekemättä, tai ovat epätasapainoisesti suoritettuja).

Tällainen riippuvuussairaus voi olla siis hankittu, kun aivojen palkkiosysteemi on kroonisesti muuntunut ja muistifunktio on myös tässä mukana: tällä muistilla muistetaan palkkionsaantikokemus.
Muistilla on näyttänyt olevan suuri merkitys riippuvuudessa, esim. alkoholistilla voi palkkiosysteemi aktivoitua epäloogisesti, väärästä signaalista ( mitä tulee hengissäpysymisen tärkeyteen), esim vain viinilasin näkemisesta tai muista alkoholiin viittaavista asioista, mitkä saavat alkoholistin kokemaan vahvaa alkoholin tarvetta.

Ei ole olemassa mitään tehokasta metodia, millä voi palauttaa aivot normaalitilaan, kun riippuvuus on jo kehittynyt. Tämän takia kutsutaan riippuvuudesta vapautuneita henkilöitä termillä " raittiit alkoholistit".

Sitävastoin on kyllä kaksi lääkettä NALTREXONI ja AKAMPROSAATTI (homotauriinijohdannainen), jotka pystyvät vaikuttamaan keskushermostoon ja vähentämään vahvaa alkoholinhalua.
Mutta nämä valmisteet vaikuttavat vain 20-30%:ssa hoidetuista potilaista. Sen takia on suurta tarvetta löytää tehokkaampia lääkkeitä alkoholisairauksien hoitoon.

Vaikka AKAMPROSAATTIA on käytetty vuodesta 1989 alkaen, ei ole ennen pystytty selvittämään, miksi se vähentää alkoholin himoa. Monissa tutkimuksissa on koetettu selvittää akamprosaatin vaikutustapaa. Vaikka tämä ei olekaan selvinnyt, on kuitenkin saatu lisää tietoa siitä, miten alkoholi vaikuttaa aivoon. Esim. on havaittu akamprosaattitutkimuksissa, että alkoholista vieroittautumisvaiheissa on kehossa ylimäärin signaalisubstanssia nimeltä GLUTAMAATTI, glutamiinihappo.
Jos on aivoissa glutamaattia ylimäärin, tämä merkitsee aina sitä, että "aivot käyvät kuumina, ylikierteillä". Mutta kun hoidetaan akamprosaatilla, palautuu glutamaattipitoisuudet normaaleiksi.
On arveltu, että akamprosaatin alkoholinhimoa vähentävä vaikutus johtuu juuri tästä glutamaatin vähentämiskyvystä.

Vielä tänä päivänä väitellään siitä, miten alkoholi vaikuttaa aivoihin ja palkkiosysteemiin.

Glysiinireseptorin aktivaatioon johtavia mahdollisia teitä on selvitelty. GlyR aktivaatiosta lisääntyy dopamiinin vapautuminen accumbens-tumakkeesta (nAc).
Etanoli ja akamprosaatti voivat vuorovaikuttaa Gly-reseptorin kanssa siten, että TAURIINI-pitoisuudet kohoavat.
Sen sijaan MPEP ja GLYT-1 estäjät vaikuttavat, että solun ulkoinen GLYSIINI-pitoisuus nousee. (MPEP on 2-metyyli-6-(fenyylietynyyli)-pyridiini).

Nämä kaksi eri aminohappoa TAURIINI ja GLYSIINI omaavat myös eri roolit etanolilla aiheutuneessa palkkioprosessissa ( Reward resp. Reward anticipation)

Tutkijaryhmä professori Bo Söderpalmin johdolla on esittänyt hypoteesin siitä, miten alkoholi vaikuttaa aivojen palkkiojärjestelmään, nimittäin että alkoholi aktivoi hermoverkoston, jossa on glysiinireseptoreita (GlyR) ja nikotiini-asetylkoliinireseptoreita (nAchR), siis palkkiojärjestelmän.
Tämä hypoteesi taas perustuu aiempien tutkimusten tuloksiin, jotka osoittavat, että nämä kaksi reseptoriluokkaa ovat tärkeitä alkoholin palkitsevassa vaikutuksessa.
Jos blokeerataan joko GlyR tai nAchR, alkoholi ei vaikuta lisääntyvää dopamiinimäärää eikä myöskään seuraa palkkiokokemusta ( nautintoa). myös koe-eläimessä vaikuttaa juuri nämä reseptorit alkoholin ottoon.

Väitöskirjatyön ensimmäisessä osassa osoitettiin että akamprosaatti lisää dopamiinia saman neuronipiirin ja reseptorijoukon kautta kuten alkoholi ja että akamprosaatin alkoholinoton vähentämistä vaikuttava kyky voitiin myös poistaa, jos GlyR blokeerattiin.
Nämä tutkimukset ovat ensimmäisiä, joissa akamprosaatin antialkoholinen teho on voitu poistaa spesifisesti manipuloimalla, mikä viittaa siihen, että tämän lääkeaineen relevantit farmakologiset mekanismit alkavat olla nyt tunnistettuja.

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että suurimmalla osalla akamprosaatilla hoidetuista potilaista ei kuitenkaan saada esiintämän lääkkeen toivottua vaikutusta.
Koe-eläimilläkin osoittautui, että jos akamprosaattia annettiin alkoholin kanssa akuutisti tai päivittäin neljään päivään asti se aiheutti lisääntyneitä dopamiinipitoisuuksia palkkiosysteemissä.
Jos koe-eläimelle annettiin vielä lisää alkoholia, ei seurannut enää enempää dopamiinin vapautumista, eli akamprosaatti näyttää estävän alkoholia antamasta palkitsevaa vaikutustaan. Tämä voidaan tulkita niinkin, että akamprosaatti toimii osittain kuin alkoholin korvikkeena. Mutta pidemmässä käytössä ( 11 päivää) akamprosaatti kadotti kykynsä nostaa dopamiinipitoisuuksia tai kykynsä vähentää alkoholin ottoa ( koe-eläimillä).
Sitäpaitsi tutkijat huomasivat, että akamprosaatin kadotettua nämä kykynsä lisätä dopamiinipitoisuutta, rupesi alkoholi jälleen aiheuttamaan dopamiinin lisääntymistä ja oletettavasti myös koe-eläin sai palkkion tunteen.

Aiempi tutkimustulos on osoittanut, että akamprosaatti blokeeraa erään glutamaattireseptorityypin mGluR5 ja siten pystyy normalisoimaan glutamaattipitoisuuksia. Sitten tutkijat selvittivät , antaisiko juuri tämän glutamaattireseptorin vastavaikuttaja MPEP ( se on akamprosaatin kaltainen aine) vaikutuksensa saman neuronipiirin välityksellä palkkiojärjestelmässä kuin akamprosaatti ja alkoholi, vai onko sillä jokin muu mekanismi.
Tulos oli, että mGluR5 ( glutamaattireseptorialatyyppi) ja GlyR (glysiinireseptori) omaavat yhteisvaikutusta dopamiinin lisäämisessä palkkiosysteemissä.

Kun kerran akamprosaatti alkoholin tavoin vapauttaa TAURIINI- aminohappoa, tulee tästä lisämahdollisuus vaikuttaa palkkiosysteemin GlyR reseptoriin.

TAURIINI kuten GLYSIINI, aktivoivat nimittäin glysiinireseptorin. Aiemmin on osoitettu , että tauriini itsekin lisää dopamiinia palkkiosysteemissä sen neuronipiirin kautta, jota alkoholi käyttää.

Tässä väitöskirjassa osoitetaan ensimmäistä kertaa, että TAURIININ vapautuminen on edellytyksenä alkoholin dopamiinia lisäävälle kyvylle ja että samanaikaisesti kun alkoholia tulee, tapahtuu TAURIININ vapautumista.

Väitöskirjan ytimenä on ollut tarkoitus tutkia sitä mekanismia, millä akamprosaatti vähentää koe-eläimen alkoholin nauttimista. Tutkimukset ovat vahvistaneet yllämainitun neuronipiirin olevan hyvin tärkeä alkoholin dopamiinia vapauttavassa vaikutuksessa ja täten positiivisesti vahvistavassa ominaisuudessa.

Tutkijat ovat myös osoittaneet, että lääkeaine akamprosaatti toimii saman neuronipiirin kautta ja sen takia ainakin osittain korvaa alkoholia. Tämä tietolisä alkoholista ja akamprosaatista auttaa fokusoitaessa mainittuun neuronipiiriin uusia farmakologisia valmisteita, kun tahdotaan hoitaa alkoholismia.