Tauriini ja etanoli . Homotauriinijohdos acamprosaatti.

TAURIINI, aminosulfonihappo , tulee mainituksi allaolevassa väitöskirjassa , jonka kuvaaminen laajemmin on aiheellista, jotta voi hahmottaa esiin tauriinin osuutta.
HOMOTAURIINI-johdos (acamprosate) oli erityisesti väitöskirjassa esillä.

Chau PeiPei. Brain glycine receptors as a common target for alcohol and the relapse-preventing drug acamprosate- a preclinical study. ISBN 978-91-628-8256-3

Ruotsinkielisessä yhteenvedossa tutkija hahmotti aihepiiriään seuraavalla tavalla:
Alkoholin väärinkäyttö ja alkoholiriippuvuus on kansantauti, jota potee yli 1 % Ruotsin kansasta. joka neljäs sairaalapaikka on niillä henkilöillä, jotka potevat jotain alkoholiin johdettavissa olevaa ongelmaa. Ruotsissa kuolee alkoholiin tai siitä johtuviin sairauksiin 5000- 7000 henkilöä vuosittain. Alkoholin käyttäjiä on maassa noin 300 000, mikä merkitsee ekonomisesti ottaen 100 miljardin kruunun kuluja yhteiskunnalle.

Riippuvuus (addiction) on tiukasti linkkiytynyt aivoston palkkiosysteemiin, joka on hermosolujen verkosto, missä voi vapautua signaloivia aineita, joita lähineuronien reseptorit ottavat vastaan ja välittävät signaalia. Näin muodostuu ketjureaktio ja signaalit johtuvat edelleen.

Aivojen palkkiosysteemiä ohjaa pääasiallisesti DOPAMIINI-niminen signaaliaine ja alunperin sen tarkoitus on ollut palkita ihmistä siitä, että ihminen tahtoo suorittaa jotain sellaista toimintaa, mikä on välttämätöntä ihmislajin pysymiselle hengissä (överlevnad, survival) . Tällaisia seikkoja ovat syöminen, juominen ja suvunjatkamisnen (elossapysymisen vietit).

Mutta ikävä kyllä on myös sellaisia ei-välttämättömiä aktiviteetteja, jotka myös voivat vapauttaa DOPAMIINIA ja täten aiheuttaa henkilössä nautinnollisen kokemuksen. Näistä esimerkkinä on alkoholi ja muut huumeet.

Riippuvuus taas muodostuu, kun palkkiosysteemin kommunikaatio muuntuu siten, että henkilö lopulta vain kokee palkkion, nautinnon elämyksen , joka ei enää olekaan loogisessa yhteydessä alkuperäiseen tarkoitukseensa, elintärkeiden tehtävien toteuttamiseen ( jotka siis voivat jäädä tekemättä, tai ovat epätasapainoisesti suoritettuja).

Tällainen riippuvuussairaus voi olla siis hankittu, kun aivojen palkkiosysteemi on kroonisesti muuntunut ja muistifunktio on myös tässä mukana: tällä muistilla muistetaan palkkionsaantikokemus.
Muistilla on näyttänyt olevan suuri merkitys riippuvuudessa, esim. alkoholistilla voi palkkiosysteemi aktivoitua epäloogisesti, väärästä signaalista ( mitä tulee hengissäpysymisen tärkeyteen), esim vain viinilasin näkemisesta tai muista alkoholiin viittaavista asioista, mitkä saavat alkoholistin kokemaan vahvaa alkoholin tarvetta.

Ei ole olemassa mitään tehokasta metodia, millä voi palauttaa aivot normaalitilaan, kun riippuvuus on jo kehittynyt. Tämän takia kutsutaan riippuvuudesta vapautuneita henkilöitä termillä " raittiit alkoholistit".

Sitävastoin on kyllä kaksi lääkettä NALTREXONI ja AKAMPROSAATTI (homotauriinijohdannainen), jotka pystyvät vaikuttamaan keskushermostoon ja vähentämään vahvaa alkoholinhalua.
Mutta nämä valmisteet vaikuttavat vain 20-30%:ssa hoidetuista potilaista. Sen takia on suurta tarvetta löytää tehokkaampia lääkkeitä alkoholisairauksien hoitoon.

Vaikka AKAMPROSAATTIA on käytetty vuodesta 1989 alkaen, ei ole ennen pystytty selvittämään, miksi se vähentää alkoholin himoa. Monissa tutkimuksissa on koetettu selvittää akamprosaatin vaikutustapaa. Vaikka tämä ei olekaan selvinnyt, on kuitenkin saatu lisää tietoa siitä, miten alkoholi vaikuttaa aivoon. Esim. on havaittu akamprosaattitutkimuksissa, että alkoholista vieroittautumisvaiheissa on kehossa ylimäärin signaalisubstanssia nimeltä GLUTAMAATTI, glutamiinihappo.
Jos on aivoissa glutamaattia ylimäärin, tämä merkitsee aina sitä, että "aivot käyvät kuumina, ylikierteillä". Mutta kun hoidetaan akamprosaatilla, palautuu glutamaattipitoisuudet normaaleiksi.
On arveltu, että akamprosaatin alkoholinhimoa vähentävä vaikutus johtuu juuri tästä glutamaatin vähentämiskyvystä.

Vielä tänä päivänä väitellään siitä, miten alkoholi vaikuttaa aivoihin ja palkkiosysteemiin.

Glysiinireseptorin aktivaatioon johtavia mahdollisia teitä on selvitelty. GlyR aktivaatiosta lisääntyy dopamiinin vapautuminen accumbens-tumakkeesta (nAc).
Etanoli ja akamprosaatti voivat vuorovaikuttaa Gly-reseptorin kanssa siten, että TAURIINI-pitoisuudet kohoavat.
Sen sijaan MPEP ja GLYT-1 estäjät vaikuttavat, että solun ulkoinen GLYSIINI-pitoisuus nousee. (MPEP on 2-metyyli-6-(fenyylietynyyli)-pyridiini).

Nämä kaksi eri aminohappoa TAURIINI ja GLYSIINI omaavat myös eri roolit etanolilla aiheutuneessa palkkioprosessissa ( Reward resp. Reward anticipation)

Tutkijaryhmä professori Bo Söderpalmin johdolla on esittänyt hypoteesin siitä, miten alkoholi vaikuttaa aivojen palkkiojärjestelmään, nimittäin että alkoholi aktivoi hermoverkoston, jossa on glysiinireseptoreita (GlyR) ja nikotiini-asetylkoliinireseptoreita (nAchR), siis palkkiojärjestelmän.
Tämä hypoteesi taas perustuu aiempien tutkimusten tuloksiin, jotka osoittavat, että nämä kaksi reseptoriluokkaa ovat tärkeitä alkoholin palkitsevassa vaikutuksessa.
Jos blokeerataan joko GlyR tai nAchR, alkoholi ei vaikuta lisääntyvää dopamiinimäärää eikä myöskään seuraa palkkiokokemusta ( nautintoa). myös koe-eläimessä vaikuttaa juuri nämä reseptorit alkoholin ottoon.

Väitöskirjatyön ensimmäisessä osassa osoitettiin että akamprosaatti lisää dopamiinia saman neuronipiirin ja reseptorijoukon kautta kuten alkoholi ja että akamprosaatin alkoholinoton vähentämistä vaikuttava kyky voitiin myös poistaa, jos GlyR blokeerattiin.
Nämä tutkimukset ovat ensimmäisiä, joissa akamprosaatin antialkoholinen teho on voitu poistaa spesifisesti manipuloimalla, mikä viittaa siihen, että tämän lääkeaineen relevantit farmakologiset mekanismit alkavat olla nyt tunnistettuja.

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että suurimmalla osalla akamprosaatilla hoidetuista potilaista ei kuitenkaan saada esiintämän lääkkeen toivottua vaikutusta.
Koe-eläimilläkin osoittautui, että jos akamprosaattia annettiin alkoholin kanssa akuutisti tai päivittäin neljään päivään asti se aiheutti lisääntyneitä dopamiinipitoisuuksia palkkiosysteemissä.
Jos koe-eläimelle annettiin vielä lisää alkoholia, ei seurannut enää enempää dopamiinin vapautumista, eli akamprosaatti näyttää estävän alkoholia antamasta palkitsevaa vaikutustaan. Tämä voidaan tulkita niinkin, että akamprosaatti toimii osittain kuin alkoholin korvikkeena. Mutta pidemmässä käytössä ( 11 päivää) akamprosaatti kadotti kykynsä nostaa dopamiinipitoisuuksia tai kykynsä vähentää alkoholin ottoa ( koe-eläimillä).
Sitäpaitsi tutkijat huomasivat, että akamprosaatin kadotettua nämä kykynsä lisätä dopamiinipitoisuutta, rupesi alkoholi jälleen aiheuttamaan dopamiinin lisääntymistä ja oletettavasti myös koe-eläin sai palkkion tunteen.

Aiempi tutkimustulos on osoittanut, että akamprosaatti blokeeraa erään glutamaattireseptorityypin mGluR5 ja siten pystyy normalisoimaan glutamaattipitoisuuksia. Sitten tutkijat selvittivät , antaisiko juuri tämän glutamaattireseptorin vastavaikuttaja MPEP ( se on akamprosaatin kaltainen aine) vaikutuksensa saman neuronipiirin välityksellä palkkiojärjestelmässä kuin akamprosaatti ja alkoholi, vai onko sillä jokin muu mekanismi.
Tulos oli, että mGluR5 ( glutamaattireseptorialatyyppi) ja GlyR (glysiinireseptori) omaavat yhteisvaikutusta dopamiinin lisäämisessä palkkiosysteemissä.

Kun kerran akamprosaatti alkoholin tavoin vapauttaa TAURIINI- aminohappoa, tulee tästä lisämahdollisuus vaikuttaa palkkiosysteemin GlyR reseptoriin.

TAURIINI kuten GLYSIINI, aktivoivat nimittäin glysiinireseptorin. Aiemmin on osoitettu , että tauriini itsekin lisää dopamiinia palkkiosysteemissä sen neuronipiirin kautta, jota alkoholi käyttää.

Tässä väitöskirjassa osoitetaan ensimmäistä kertaa, että TAURIININ vapautuminen on edellytyksenä alkoholin dopamiinia lisäävälle kyvylle ja että samanaikaisesti kun alkoholia tulee, tapahtuu TAURIININ vapautumista.

Väitöskirjan ytimenä on ollut tarkoitus tutkia sitä mekanismia, millä akamprosaatti vähentää koe-eläimen alkoholin nauttimista. Tutkimukset ovat vahvistaneet yllämainitun neuronipiirin olevan hyvin tärkeä alkoholin dopamiinia vapauttavassa vaikutuksessa ja täten positiivisesti vahvistavassa ominaisuudessa.

Tutkijat ovat myös osoittaneet, että lääkeaine akamprosaatti toimii saman neuronipiirin kautta ja sen takia ainakin osittain korvaa alkoholia. Tämä tietolisä alkoholista ja akamprosaatista auttaa fokusoitaessa mainittuun neuronipiiriin uusia farmakologisia valmisteita, kun tahdotaan hoitaa alkoholismia.