Glysinerginen säätely orexiinineuroniin.

 Suomennettavia: 

PLoS One. 2011;6(9):e25076. Epub 2011 Sep 16. 
Orexin neurons receive glycinergic innervations.

Hondo M, Furutani N et al.

Abstract

Glycine, a nonessential amino-acid that acts as an inhibitory neurotransmitter in the central nervous system, is currently used as a dietary supplement to improve the quality of sleep, but its mechanism of action is poorly understood.

We confirmed the effects of glycine on sleep/wakefulness behavior in mice when administered peripherally.

 Glycine administration increased non-rapid eye movement (NREM) sleep time and decreased the amount and mean episode duration of wakefulness when administered in the dark period.

 Since peripheral administration of glycine induced fragmentation of sleep/wakefulness states, which is a characteristic of orexin deficiency, we examined the effects of glycine on orexin neurons.  The number of Fos-positive orexin neurons markedly decreased after intraperitoneal administration of glycine to mice.

 To examine whether glycine acts directly on orexin neurons, we examined the effects of glycine on orexin neurons by patch-clamp electrophysiology. Glycine directly induced hyperpolarization and cessation of firing of orexin neurons. These responses were inhibited by a specific glycine receptor antagonist, strychnine. Triple-labeling immunofluorescent analysis showed close apposition of glycine transporter 2 (GlyT2)-immunoreactive glycinergic fibers onto orexin-immunoreactive neurons.

Immunoelectron microscopic analysis revealed that GlyT2-immunoreactive terminals made symmetrical synaptic contacts with somata and dendrites of orexin neurons.

 Double-labeling immunoelectron microscopy demonstrated that glycine receptor alpha subunits were localized in the postsynaptic membrane of symmetrical inhibitory synapses on orexin neurons.

 Considering the importance of glycinergic regulation during REM sleep, our observations suggest that glycine injection might affect the activity of orexin neurons, and that glycinergic inhibition of orexin neurons might play a role in physiological sleep regulation.

Suomennosta vailla.
7.5. 2013 

Onko orexiinisysteemillä ja Gly r yhteyttä?

Eur J Neurosci. 2004 Mar;19(5):1278-84. Orexin (hypocretin)/dynorphin neurons control GABAergic inputs to tuberomammillary neurons.

Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL.

Source

Department of Neurophysiology, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, Germany. kristere@stanford.edu

Abstract

High activity of the histaminergic neurons in the tuberomammillary (TM) nucleus increases wakefulness, and their firing rate is highest during waking and lowest during rapid eye movement sleep.

 The TM neurons receive a prominent innervation from sleep-active gamma-aminobutyric acidergic (GABAergic) neurons in the ventrolateral preoptic nucleus, which inhibits them during sleep.

 They also receive an excitatory input from the orexin- and dynorphin-containing neurons in the lateral hypothalamus, which are critically involved in sleep regulation and whose dysfunction causes narcolepsy. 

We have used intracellular recordings and immunohistochemistry to study if orexin neurons exert control over the GABAergic inputs to TM neurons in rat hypothalamic slices.

 Dynorphin suppressed GABAergic inputs and thus disinhibits the TM neurons, acting in concert with orexin to increase the excitability of these neurons.

 In contrast, both orexin-A and orexin-B markedly increased the frequency of GABAergic potentials, while co-application of orexin and dynorphin produced responses similar to dynorphin alone. Thus, orexins excite TM neurons directly and by disinhibition, gated by dynorphin. These data might explain some of the neuropathology of narcolepsy.

OREXIINISYSTEEMIN  JA GLYSIINISYSTEEMIN yhteys:
 On olemassa. Suomennan jatkossa.
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=glycinergic%20receptor%2C%20orexin

• Orexiinisysteemi toimii kuin Aspartaterginen järjestelmä (erittäin nopea  glutamaterginen excitatorien neuroni, joka stimuloi histaminergista neuronia. 

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22956835

Olennaiset neuronipiirit koostettu dynaamiseksi malliksi

Lisää suomennettavaa perustiedosta:

Addict Biol. 2012 Sep;17(5):827-64. doi: 10.1111/j.1369-1600.2012.00485.x. Neurocircuitry for modeling drug effects. Noori HR, Spanagel R et al.

TIIVISTELMÄ_Abstract

 Tutkittessa tieteellisesti  ihmisen addiktioitten  perusolemusta on tärkeä  tunnistaa ja saada ymmärtämystä sellaisista neuronipiireistä, jotka välittävät  riippuvuuskäyttäytymisen kehittymisessä relevantteja alkoholin ja lääkkeitten (huumeitten)  vaikutuksia. Tässä artikkelin tutkimuksessa perustutaan tietämykseen  jyrsijäeläimen  neuroanatomiasa  ja esitetään malli,  konstruktio neuronipiiristä,  joka välittää akuutteja ja kroonisia huumevaikutuksia hermonvälittäjäaineitten dynamiikkaan.
Käytettiin kahdentyyppistä tietoa  neuronipiirin konstruoimisessa.
1) neuroanatomisilla tekniikoilla saatua tietoa  sytoarkkitehtuurista ja  neurokemiallisesta jatkumosta  tarkastelluissa  aivoalueissa.
2) tietoja jokaisen tarkastellun alueen funktionaalisesta relevanssista suhteessa alkoholin ja huumeen käyttöön

Tietojen esikäsittelyssa pyrittiin laadullisesti mahdollisimman hyvän tasoon.

 (We used mathematical data mining and hierarchical clustering methods to achieve the highest standards in the preprocessing of these data).

 Muodostettiin  tarkka  dynaaminen verkosto 19 aivoregion ja 7 hermonvälittäjäainejärjestelmän avulla

 Using this approach, a dynamical network of high molecular and spatial resolution containing 19 brain regions and seven neurotransmitter systems was obtained.

 Edelleen  teoreettisista analyyseistä päädyttiin olettamaan, että neuronipiiri on yhteenkuuluvainen eikä ole erotettavissa  enempiin komponentteihinsa, alaosiinsa..

 Further graph theoretical analysis suggests that the neurocircuitry is connected and cannot be separated into further components.

 Analyysien  selvisi että on olemassa  ydintärkeä alapiiri  tiivistyneenä  9 aivoalueelle
jotka ovat :

1. prefrontaali cortex,
2. insulan  cortex,  
3. nucleus accumbens,
4.  hypothalamus,
5.  amygdala, 
6.  thalamus, 
7. substantia nigra, 
8. ventraalinen tegmentaalinen alue (VTA) ja
9.  raffen tumakkeet. 

 Our analysis also reveals the existence of a principal core subcircuit comprised of nine brain regions:
the prefrontal cortex
insular cortex,  
nucleus accumbens,
hypothalamus,
amygdala, 
thalamus,
substantia nigra, 
ventral tegmental area
 and raphe nuclei.

 Neuronipiirin synkronisaation suhteen   on omat vaateensa akuutin ja kroonisen  huumevaikutuksen osoittamiseksi.

 Finally, by means of algebraic criteria for synchronizability of the neurocircuitry, the suitability for in silico modeling of acute and chronic drug effects is indicated. 

 Todellakin tutkijat saivat luotua  yhden dynaamisen systeemin , joka voi toimia mallina  akuutin etanoliadministraation vaikutuksille koe-eläimessä ja tässä saatiin   vapautumaan   dopamiinia  nucleus accumbens-tumakkeessa - mikä on merkki huumeen aiheuttamasta  vahvistuksesta ( reinforcement) -  dopamiinin  määrät olivat samoja kuin mikrodialyysianalyyseistäkin oli saatu.

Indeed, we introduced as an example a dynamical system for modeling the effects of acute ethanol administration in rats and obtained an increase in dopamine release in the nucleus accumbens-a hallmark of drug reinforcement-to an extent similar to that seen in numerous microdialysis studies.

 Esitetty neuronipiiri  antaa rakenteellista ja dynaamista kehystä ja runkoa  laajamittaisempiinkin matemaattisiin malleihin ja auttaa tekemään ennusteen kroonisen huumenkäytön vaikutuksista  aivojen toimintaan.

 We conclude that the present neurocircuitry provides a structural and dynamical framework for large-scale mathematical models and will help to predict chronic drug effects on brain function.

Luettu 7.5. 2013 
 Aivojen  fysioanatomisen rakenteen kuvaus  ei kuitenkaan kuulu Tauriini-otsikon alle, joten poistan näitä linkkikuvauksia ja neuronipiirikuvauksia tästä blogista, jos sana TAURIINI ei esiinny  tekstissä. . 

Tauriini ja enkefalopatia

http://jp.physoc.org/content/550/3/911.full.pdf
Tauriiniperäisessä enkefalopatiassa lie hyötyä  B6 vitamiinista muiden  rikkiaineenvaihduntaa  oikovien tekijöiden lisäksi. 

Labiili rikki ja stabiili rikki

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1570023202006232
 RIKKI ( sulfus9 on kemiallisesti ja biologisesti aktiivi alkuaine.
Rikkiyhdisteitä esiintyy animaalisessa kudoksessa kahdessa muodossa,  nimittäin stabiilina (pysyväisenä)  ja labiilina ( pysymättömässä muodossa).
Kehon yhdisteet kuten METIONIINI, CYSTEIINI, TAURIINI ja SULFUURIHAPPO ovat stabiileja rikkipitoisia yhdisteitä

Ja toisaalta taas  happo-labiili rikki ja sulfaanirikkiyhdisteet ovat labiileja rikkiyhdisteitä.
 Labiilien rikkiyhdisteitten  rikki (sulphur) atomit vapautuvat epäorgaanisina sulfideina happokäsittelyssä  tai reduktiossa. Sentakia on sulfidien määrittäminen perustapa  määritettäessä labiilia rikkiä.
 Sulfideja voidaan määrittää erilaisin metodein (  spectrophotometry after derivatization, ion chromatography, high-performance liquid chromatography after derivatization, gas chromatography,  potentiometry with a sulfide ion-specific electrode).

Alunperin metodit oli luotu, jotta voitaisiin määrittää ilmassa ja vedessä  olevien näytteiden  sulfidit ja vasta myöhemmin  menetelmiä sovellettiin  biologisten näytteiden tutkimukseen..
Animaalisessa kudoksessa on labiilin rikin  metabolinen alkuperä aminohappo CYSTEINI ( C, Cys)

 Netiet CYSTEIININ  aineenvaihdunnasa, mitkä johtavat  sulfaani-rikin muodostumiseen, ovat artikkelissa  pohdinnan kohteena. Artikkeliin kuuluu kartta ( solu, solulima, mitokondria) 
Lopuksi pohditaan labiilin rikin fysiologisia rooleja ja patologista merkitystä.

Tauriinin roolit keskushermostossa 2010

J Biomed Sci. 2010 Aug 24;17 Suppl 1:S1.  Role of taurine in the central nervous system.

Wu JY, Prentice H.

 

TAURIINI osoittaa moninaisia solufunktioita kuten keskistä osaa hermonvälittäjäaineena, keskushermoston kehityksen ajan troofisena tekijänä, kalvojen integriteettiä ylläpitävänä tekijänä, kalsiumin kuljetusta ja homeostaasia säätelevänä tekijänä, osmolyyttinä, neuromodulaattorina ja neuroprotektiivisena aineena.

Taurine demonstrates multiple cellular functions including a central role as a neurotransmitter, as a trophic factor in CNS development, in maintaining the structural integrity of the membrane, in regulating calcium transport and homeostasis, as an osmolyte, as a neuromodulator and as a neuroprotectant. 

 Tauriinin hermonvälittäjäaineominaisuuksia kuvaa sen kyky saada aikaan neuronaalista hyperpolarisaatiota , spesifisen tauriinia syntetisoivan entsyymin ja reseptoreiden  olemassaolo keskushermostossa  ja  tauriinia kuljettavan systeemin olemassaolo.

The neurotransmitter properties of taurine are illustrated by its ability to elicit neuronal hyperpolarization, the presence of specific taurine synthesizing enzyme and receptors in the CNS and the presence of a taurine transporter system. 

Tauriini tekee niitä neuroprotektiivfisia toimintojaan  glutamaatin aiheuttamaa excitotoksisuutta vastaan alentamalla  glutamaatin aiheuttamia solunsisäisen kalsiumin pitoisuuden  kohoamisia , vaihtamalla Bcl-1 ja Bad suhdetta edullisemmaksi  solun elossapysymiselle ja vähentämällä endoplasmisen retikulumin stressiä.

Taurine exerts its neuroprotective functions against the glutamate induced excitotoxicity by reducing the glutamate-induced increase of intracellular calcium level, by shifting the ratio of Bcl-2 and Bad ratio in favor of cell survival and by reducing the ER stress. 

Arvellaan, että on olemassa metabotrooppisia tauriinireseptoreita, jotka ovat negatiivisesti kytkeytyneitä fosfolipaasi C-signalointitiehen inhibitorisen Gi proteiinin välityksellä  ja tästä on myös tieteellistä näyttöä olemassa.


The presence of metabotropic taurine receptors which are negatively coupled to phospholipase C (PLC) signaling pathway through inhibitory G proteins is proposed, and the evidence supporting this notion is also presented.

Suomennos 7.5. 2013 

(Huom , artikkelissa mainittu TAU-reseptori on käytännössä  GLY-reseptori, jonka ligandina toimii mieluummin kuvan esittämässä tasossa  tauriini kuin glysiini, koska GLY reseptorilla isoformeista riippuen on erilainen tapa  suosia  glysiiniä  tai   tauriinia   ligandina.-  Tässä on jokin hyvin delikaatti hienosääteinen tasapaino olemassa.

Free PMC Article
 

CSAD entsyymi aivoissa ( 10 löytöä PubMed)

Results: 10

1.

Taurine homeostasis requires de novo synthesis via cysteine sulfinic acid decarboxylase during zebrafish early embryogenesis.

Chang YC, Ding ST, Lee YH, Wang YC, Huang MF, Liu IH.

Amino Acids. 2012 Aug 21. [Epub ahead of print]

PMID:

22907836

[PubMed - as supplied by publisher]

Related citations

2.

Regulation of taurine biosynthesis and its physiological significance in the brain.

Wu JY, Tang XW, Schloss JV, Faiman MD.

Adv Exp Med Biol. 1998;442:339-45.

PMID:

9635049

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Related citations

3.

Protein phosphorylation and taurine biosynthesis in vivo and in vitro.

Tang XW, Hsu CC, Schloss JV, Faiman MD, Wu E, Yang CY, Wu JY.

J Neurosci. 1997 Sep 15;17(18):6947-51.

PMID:

9278530

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Free Article

Related citations

4.

Multiplicity of Brain Cysteine Sulfinic Acid Decarboxylase - Purification, Characterization and Subunit Structure.

Tang XW, Hsu CC, Sun Y, Wu E, Yang CY, Wu JY.

J Biomed Sci. 1996 Nov-Dec;3(6):442-453.

PMID:

11725125

[PubMed - as supplied by publisher]

Related citations

5.

Taurine in hippocampus: localization and postsynaptic action.

Taber KH, Lin CT, Liu JW, Thalmann RH, Wu JY.

Brain Res. 1986 Oct 29;386(1-2):113-21.

PMID:

2430674

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Related citations

6.

[Immunocytochemical localization of GAD and CSAD in the rat cerebellum and spinal cord].

Wu H, Song GX, Liu SD.

Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 1986 Oct;8(5):391-3. Chinese. No abstract available.

PMID:

2952314

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Related citations

7.

Resolution and purification of taurine- and GABA-synthesizing decarboxylases from calf brain.

Heinämäki AA, Malila SI, Tolonen KM, Valkonen KH, Piha RS.

Neurochem Res. 1983 Feb;8(2):207-18.

PMID:

6856026

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Related citations

8.

Sulfur amino acid metabolism in the developing rhesus monkey brain: subcellular studies of taurine, cysteinesulfinic acid decarboxylase, gamma-aminobutyric acid, and glutamic acid decarboxylase.

Rassin DK, Sturman JA, Gaull GE.

J Neurochem. 1981 Sep;37(3):740-8.

PMID:

7276955

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Related citations

9.

Cysteinesulfinic acid decarboxylase activity in the mammalian nervous system: absence from axons.

Sturman JA.

J Neurochem. 1981 Jan;36(1):304-6.

PMID:

7193241

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Related citations

10.

Cysteinesulfinate decarboxylase activity as an index of taurine-containing structures.

Staines WA, Benjamin AM, McGeer EG.

J Neurosci Res. 1980;5(6):555-62.

PMID:

7205993

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Related citations

Tauriinin homeostaasi vaatii de novo synteesin

Amino Acids. 2012 Aug 21. [Epub ahead of print]  Taurine homeostasis requires de novo synthesis via cysteine sulfinic acid decarboxylase during zebrafish early embryogenesis.

Chang YC, Ding ST, Lee YH, Wang YC, Huang MF, Liu IH.

Source

Department of Animal Science and Technology, National Taiwan University, Taipei, 106, Taiwan.

Abstract

Cysteine sulfinic acid decarboxylase (Csad) is the rate-limiting enzyme in the de novo biosynthesis of taurine. There are a number of physiological roles of taurine, such as bile salt synthesis, osmoregulation, lipid metabolism, and oxidative stress inhibition. To investigate the role of de novo synthesis of taurine during embryonic development, zebrafish csad was cloned and functionally analyzed. Semi-quantitative RT-PCR showed that csad transcripts are maternally deposited, while whole-mount in situ hybridization demonstrated that csad is expressed in yolk syncytial layer and various embryonic tissues such as notochord, brain, retina, pronephric duct, liver, and pancreas. Knockdown of csad significantly reduced the embryonic taurine level, and the affected embryos had increased early mortality and cardiac anomalies. mRNA coinjection and taurine supplementation rescued the cardiac phenotypes suggesting that taurine originating from the de novo synthesis pathway plays a role in cardiac development. Our findings indicated that the de novo synthesis pathway via Csad plays a critical role in taurine homeostasis and cardiac development in zebrafish early embryos.

• ONKO AIVOISSA tätä csad entsyymiä, jota aivo voi tehdä tauriinia ?Tästä on vastaus vuodelta 1996.  On.

J Biomed Sci. 1996 Nov-Dec;3(6):442-453. Multiplicity of Brain Cysteine Sulfinic Acid Decarboxylase - Purification, Characterization and Subunit Structure.

Tang XW, Hsu CC, Sun Y, Wu E, Yang CY, Wu JY.

Source

Department of Physiology and Cell Biology, University of Kansas, Lawrence, Kans., USA.

Abstract

Cysteine sulfinic acid decarboxylase (CSAD), the rate-limiting enzyme in taurine biosynthesis, appears to be present in the brain in multiple isoforms. Two distinct forms of CSAD, referred to as CSAD I and CSAD II, were obtained on Sephadex G-100 column. CSAD I and CSAD II differ in: (1) the elution profile on Sephadex G-100 column; (2) the sensitivity towards Mn(2+), methione, and other sulfur-containing amino acids, and (3) their immunologic properties. CSAD II has been purified to about 2,500-fold by a combination of column chromatographies and polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE). The purity of the enzyme preparation was established as judged from the following observations: (1) a single protein band was observed under various electrophoretic conditions, e.g., 5-20% nondenaturing PAGE, 7% nondenaturing PAGE and 10% SDS-PAGE, and (2) in nondenaturing PAGE, the protein band comigrated with CSAD activity. CSAD II has a molecular weight of 90 kDa and is a homodimer consisting of two 43 +/- 2 kDa subunits. CSAD appears to require Mn(2+) for its maximum activity. Other divalent cations fail to replace Mn(2+) in activation of CSAD activity. However, the precise role of Mn(2+) in the action of CSAD remains to be determined. Copyright 1996 S. Karger AG, Basel

Wikipedia selittää tauriinia

Aivan  vastikään on päivitetty suomenkielinen tauriinista kertova Wikipedia artikkeli.
http://fi.wikipedia.org/wiki/Tauriini

Tulehdus aiheuttaa murtuman rikkipitoisten aminohappojen aineenvaihduntaan

Amino Acids. 2002;23(4):359-65. The regulation of sulphurated amino acid junctions: fact or fiction in the field of inflammation?

Santangelo F.

R&D Department, Zambon Group, Bresso, Milan, Italy. francesco.santangeloATzambongroup.com

TIIVISTELMÄ  Abstract

The diet of industrialised countries is usually rich in amino acids, which are in part used as a source of calories.
 Teollistuneitten maitten ravinto on tavallisesti hyvin aminohappopitoista, joita  taas osittain käytetään kalorilähteiksikin.

 However, metabolic alterations are observed in diseased patients and a preferential retention of Sulphurated Amino Acids (SAA) occurs during the inflammatory response.
 Kuitenkin  on haivaittavissa aineenvihdunnallista muuntumista sairaissa ja heillä ensisijaisesti valiutuu rikkipitoisten aminohappojen  pidättyminen kehoon tulehduksen aikana.

 Moreover, it has been demonstrated in a model of an acute sepsis phase of rats that the metabolism of Cysteine is modified.
 Lisäksi koe-eläimellä on havaittu sepsismallissa, että  cysteiiniaminohapon  (C, Cys) aineenvaihdunta modifioituu.

The liver converts Cysteine at a different ratio of Sulphate to Taurine (Tau) i.e. the sulphate production decreases while the Tau conversion increases.
 Maksa konvertoi kysteiiniä erilaisella   Sulfaatti. Tauriini  suhteella.
Esim  sulfaatin tuottuminen alenee ja konversio tauriiniksi lisääntyy.

 The Glutathione (GSH) concentration is greater in the liver, kidneys and other organs and the Cysteine incorporation into proteins is higher in the spleen, lungs and plasma (Acute Phase Proteins)  while the Albumin level decreases. 
 Glutationin pitoisuus on suurempi maksassa, munuaisessa ja muissa elimissä ja Cysteiinin inkorporoituminen proteiineihin on suurempi pernassa, keuhkoissa ja plasmassa () akuutin faasin proteiinit) ja albumiinin pitoisuus laskee.

The pro-inflammatory cytokines such as Interleukin-1, Interleukin-6 and TNF- alpha are the main initiators that alter protein and amino acid metabolism.
 Proinflammatoriset sytokiinit IL-1, IL-6 ja TNFalfa ovat pääalkajat muuntamassa proteiinien ja aminohappojen aineenvaihduntaa.

 Another important phenomenon is the impairment of Methionine conversion to Cysteine during stress.
 Toinen tärkeä ilmiö on metioniinin  cysteiiniksi konvertoimtumisen huononeminen stressin aikana.  ( Huom P- Hcy on korkea).

 For example, premature infants or AIDS patients are capable of synthesizing Cysteine from Methionine at a much lower rate.
 Sitten lisäksi:   ( ravintoperäisestä) metioniinista syntyy cysteiiniä  paljon  matalampaan tahtiin  AIDS potilailla ja vastasyntyneillä lapsilla

 Thus, the metabolic flow through the trans-sulphuration path may be inadequate to meet the Cysteine demand under critical conditions.
Täten transsulfuraatiotie ( mikä muuten vaatii K-vitamiinia  koentsyyminä)  saattaa olla  riittämätön kohtaamaan kysteiinitarpeen kriittisissä tilanteissa.

 In this complex picture, an SAA supply may contribute to an immune system regulation.
Tässä monimutkaisessa taudinkuvassa saattaa rikkipitoisten aminohappojen  antamisella  olla immuunisysteemiä säätävää vaikutusta.  ( Tällöin ohitetaan  Hcy-vaihe joka on jumittunut ja  hukkatie joka on vienyt molekyylirakenteen  tauriinia kohti ilman että aktiivia sulfaattia detoksikointitarpeisiin  olisi voinut muodostua riittävästi )

PMID:

12436203

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Tauriini, glysiini ja beta-alaniini glysiinireseptorien ligandit

On paradigma, että inhibitorinen  neuronaalinen järjestelmä GABAergisyys  vallitsee aivojen puolella ja vastaavasti Glysiiniergisyys  selkäytimen puollela. Tässä tulee sitten pohtineeksi, missä ja miten tämä dominanssi vaihtuu toisekseen keskushermostossa.

Tänään löytyi asiasta väitöskirjaa. .

Susanne Jonsson. 
Glycine receptors in the central nervous system- development, distribution and relation to actions of alcohol.
ISBN 978-91- 628- 8589-2
https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/29707
Asia jonka valossa aivoston reseptorijärjestelmää tässä katsotaan, on  aivojen antaman palkkiojärjestelmän välittäjäaineen  dopamiinin säätely  neuroniketjujen  avulla.  Etanolivaikutus on tässä otettu  erityistarkasteluun asian luotaimena. 

Yleenä asiaan ( aivojen palkkiojärjestelmään)  on kytketty  mesolimbiset neuroniloopit ja hermonvälittäjäaineet eri reseptoreineen maintsematta tarkemmin glysiinireseptorin osuutta, mutta tässä alkaa selvitä mikä rooli sillä on  interneuronilinkeissä ja moduloivina  reseptoreina .dopamiinipitoisuuksien  jatkuvassa säätelyssä, itse asiassa hienosäädössä.

Samalla  voidaan  huomata glysiinireseptoreita GlyR  sijaitsevan myös aivojen alueella runsaasti. 
Glysiinireseptorin  spesifiset   ligandit ovat glysiini, tauriini ja beta-alaniini, kuten  tiedetään.

Glysiinireseptorirakenne koostuu alfa ja beta alayksiköistä, joissa alfa-alayksiköitä voi olla 1-5 erilaista kun taas beta-alayksikkö on yksi ja  sama.
Tästä voi kombinoitua erilaisia reseptoreita, heteromeerejä ja homomeerisiä.
Niillä on eroa ligandien vaikuttavuuden suhteen. Myös synapsitasossa niillä on aktivoituessa hieman erilainen lokalisaatio ja funktio.
Kehityksen aikana tapahtuu vaihde  homomeerisimmistä reseptoreista heteromeerisempiin ja  aivon  eri osien  erilaiset kehitystasot heijastavat tätä  erilaisuutta  reseptorirakenteessa.

Esim.  TAURIINI on vain osittainen  agonisti glysiinireseptorille, joka on   alfa 1-beeta heteromeerinen. eikä pysty pitämään kloridikanavaa avoimena niin tehokkaasti kuin GLYSIINI sellaisissa  reseptoreissa.

Glysiinireseptori, joka on alfa2 homomeeri  on puolestaan  hitaasti aktivoituva, koska sen  glysiiniaffiniteetti on matala.

Etuaivoissa on GLYSIINI-pitoisuudet matalat ja glysiini-immunoreaktiivisia neuronisoluja ja säikeitä  on vähemmän , kuten nukleus accumbensissa.  Mutta TAURIINIA sitä vastoin on runsaasti, tauriinin extrasellulaariset pitoisuudet ovat 4- 5 kertaa korkeammat kuin glysiinin.
Tämä sekä  alfa2- alayksiköiden runsaampi esiintymä   nukleus accumbensissa  viittaa siihen että TAURIINI on endogeeninen ligandi useimmille  nucleus accumbensin  glysiinireseptoreille.
Tauriini on vain osittainen agonisti  alfa-1 alayksikön sisältäville reseptoreille.

Alkoholin käyttö indusoi   lisää  Gly R  alfa1 alayksiköitä ja vähemmän   Gly R alfa2 alayksiköitä. Tämä vaikuttaa putoamista  basaalisessa dopamiinipitoisuudessa ja  saattaa olla se voimanlähde, mikä käynnistää uuden etanoliannoksen  nauttimisen pakon, sillä etanoli  aiheuttaa  reaktion, joka (oman aikansa)  pystyy kohottamaan  hetkellistä dopamiinin pitoisuutta ( siis antaa  hyvän olon tunteen  ja relaksaation  palkkiotunteena).

AIEMMIN on kuvattu Glysiinireseptori mRNA transkriptejä    selkäytimestä, aivorungosta ja  kehityksen  tutkimusten yhteydessä .

•  Tämä väitöskirja on ensimmäinen , joka tutkii erikoisesti  GlyR mRNA ilmenemistä  aivojen palkkiojärjestelmän alueella käyttämällä koe-eläimenä rottaa. 

Gly reseptorin alfaisomeerejä  esiintyy  aikuis-koe-eläimen aivostossa. Prenataali ja neonataali muoto on alfa 2 . Tapahtuu kehityksellinen muutos, vaihde  alfa2 homomeereistä alfa1-beeta heteromeereihin. Keskushermoston nuorinta aluetta kehitysjärjestyksessä on kuitenkin etuaivot, joten siellä  on vielä dominoivana alfa2 alayksikköä.   GlyR Alfa 2 alayksikkö  esiintyy siellä  kaikkein laajimmin. Etuaivojen  ja Nucleus Accumbensin  ehkä kaikkein todennäköisin Glysiinireseptori-heteromeeri on rakennetta alfa2beeta.

Hypothalamus on poikkeus. Siellä on alfa1  runsaampi kuin beeta ja alfa 3 myös runsaampi kuin beeta.  Myös alfahomomeerirakennekin on siellä  tavallinen.

JOHTOPÄÄTÖKSIÄ
ottaen huomioon aiemmat tiedot GLYSIININ ja TAURIININ pitoisuuksista Nucleus Accumbensissa ja niiden interaktioista eri Glysiini Reseptori-isoformien kanssa
 tutkijat  arvelevat, että
TAURIINI on se  endogeeninen  välittäjäaine, joka pitää yllä dopamiinipitoisuuksia aktivoimalla Glysiinireseptoreita Nucleus Accumbensissa.
On vahvaa positiivista korrelaatiota Gly R alfa1 alayksikön ilmenemisellä  Nucleus Accumbensissa ja etanolin käytöllä. Reseptori alayksikö alfa2:n  ilmeneminen on negatiivisessa korrelaatiossa alkoholin käyttöön. 

(Huom: Mesolimbinen dopamiinijärjestelmä:
Dopamiinineuronien kimppu projisoituu   keskiaivojen ventraalisesta tegmentaalisesta alueesta VTA   mediaalista etuaivojuostetta pitkin Nucleus accumbensiin ja olfaktoriseen  bulbukseen ( hajuputkeen, kuten ruotsiksi sanotaan), septumiin, amygdalaan ja hippokampukseen. Tämä VTA ( ventraali tegmanteelialue) - Nucleus Accumbens tie  välittää  positiivista palkkiota.   Negatiivinen palkkionetsintä   on taas pakonomaista ja kontrolloimatonta ja sen  tausta mekanismi ei ole niin yksioikoisesti pääteltävissä.
Eläimillä  9 5- 70 %  accumbens neuroneista on GABA-ergisiä projektioita, loput ovat kolinergisiä ja GABA-.ergisiä interneuroneita . Gly reseptori Nucleus Accumbensissa GABA-neuronissa  pystyy modifioimaan välillisesti   dopamiinin eritystä ja osallistuu etanoliherätteiseen  palkkiojärjestelmään  ja dopamiinilla aktivoituviin vaikutuksiin.
Gly reseptoreita  (GlyR) nucleus  accumbensissa  on todennäköisesti  GABA-ergisessä  neuronissa, joka projisoituu VTA:han
. Kun etanoli inhiboi GABAergistä hermoa ( ja aktivoi siinä oleviä GlyR ),  pääsee asetyylikoliinia vapaututumaan VTA.ssa ( jonne  GABA-erginen  hermo päättyy ja myös  kolinerginen  neuroni aivorungosta  tuo terminaalinsa)   ja siellä  dopamiinierginen neuroni aktivoituu  asetylkoliinista vapauttamaan dopamiinia  nucleus accumbensista ( mielihyväkeskuksesta) . - tuottaen niitä  etsittyjä dopamiinivaikutuksia.

Tässä hienosäädössä merkitsee, jos GLy reseptorien kirjon  laatu ( isoformit)  epätasapainottuu esim kroonisen alkoholin käytön indusoimana.

Omana kommenttina tässä lopuksi voi muistuttaa seuraavaa:
Dopamiinin normaali säätyminen aivostossa kuuluu mm. muistifunktion alueeseen, kognitioon, liikuntaan,  myös kehon  "alitajuiseen hyvänolontunteeseen", nim  ihmisessä  ei pitäisi olla kivun tunnetta,  kun on terve.
Tauriini on pieni aminosulfonihappo, joka on metioniini- ja cysteiiniaminohappojen aineenvaihdunnan eräs lopputuote ja tärkeää on , että sitä voi muodostua  tarvittavat määrät.
Sen muodostumistie on hankalahko aineenvaihdunnallisissa häiriöissä, joihin kuuluu B12 ja foolihapon puutteet, K-vitamiinin aineenvaihdunnan  häiriöt, B2 ja  B6 vitamiinin  puutteet ja tietysti  entsyymienkin vajavuudet  aivan noiden ravintotekijäin lisäksi.
Plasman homocysteiini p Hcy on  eräs hälytysmerkki siitä että tauriinia ei muodostune  normaalilla tavalla, koska välituote  kertyy. Foolihappo, B12 vitamiini, B6 vitamiini ovat tässä tasapainoisen metabolian tiessä  eduksi.
Rikkiaineenvaihdunnan häiriöitä on K-vitamiiniaineenvaihdunnan puolen syistä johtuen. Niitä  tasapainottavia ravintotekijöitä on mm  vihreät vihannekset,  kasvisöljy ja   yleensäkin A, D E ja K vitamiinin tasapainoinen saanti sekä reologisesti  edulliset oltavat, liikunta.  Kalaravinto  varmistaa D-vitamiinin saannin. Liikunta on olennaisen tärkeä.
 Alkoholin kroonisen, entsyymi-induktiivisen käytön välttö voi olla  hyvin tärkeä.

Aivan kuten  typpiaineenvaihdunnalla on hiiliketjupäätetuotteita, niin rikkiaineenvaihdunnan puolelta  tämä typpeä ja rikkiä sisältävä pieni hiiliketju on eräänlainen lopputuote, jota muodostuu joka tapauksessa homocysteiinistä käsin,  vaikka ei kaikkea hyvää rekvisiittaa olisi, mutta sivutiet nonentsymaattiset vaiheet, hypotauriinin kautta vaikuttavat esim reseptorisignaloinnissa päinvastoin kuin tauriinin  ollessa kyseessä ja samalla   rikkiaineenvaihdunnan puolellakaan  ei ole  tasapainoisesti  aktiivia sulfaattia.