Tauriini, glysiini ja beta-alaniini glysiinireseptorien ligandit

On paradigma, että inhibitorinen  neuronaalinen järjestelmä GABAergisyys  vallitsee aivojen puolella ja vastaavasti Glysiiniergisyys  selkäytimen puollela. Tässä tulee sitten pohtineeksi, missä ja miten tämä dominanssi vaihtuu toisekseen keskushermostossa.

Tänään löytyi asiasta väitöskirjaa. .

Susanne Jonsson. 
Glycine receptors in the central nervous system- development, distribution and relation to actions of alcohol.
ISBN 978-91- 628- 8589-2
https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/29707
Asia jonka valossa aivoston reseptorijärjestelmää tässä katsotaan, on  aivojen antaman palkkiojärjestelmän välittäjäaineen  dopamiinin säätely  neuroniketjujen  avulla.  Etanolivaikutus on tässä otettu  erityistarkasteluun asian luotaimena. 

Yleenä asiaan ( aivojen palkkiojärjestelmään)  on kytketty  mesolimbiset neuroniloopit ja hermonvälittäjäaineet eri reseptoreineen maintsematta tarkemmin glysiinireseptorin osuutta, mutta tässä alkaa selvitä mikä rooli sillä on  interneuronilinkeissä ja moduloivina  reseptoreina .dopamiinipitoisuuksien  jatkuvassa säätelyssä, itse asiassa hienosäädössä.

Samalla  voidaan  huomata glysiinireseptoreita GlyR  sijaitsevan myös aivojen alueella runsaasti. 
Glysiinireseptorin  spesifiset   ligandit ovat glysiini, tauriini ja beta-alaniini, kuten  tiedetään.

Glysiinireseptorirakenne koostuu alfa ja beta alayksiköistä, joissa alfa-alayksiköitä voi olla 1-5 erilaista kun taas beta-alayksikkö on yksi ja  sama.
Tästä voi kombinoitua erilaisia reseptoreita, heteromeerejä ja homomeerisiä.
Niillä on eroa ligandien vaikuttavuuden suhteen. Myös synapsitasossa niillä on aktivoituessa hieman erilainen lokalisaatio ja funktio.
Kehityksen aikana tapahtuu vaihde  homomeerisimmistä reseptoreista heteromeerisempiin ja  aivon  eri osien  erilaiset kehitystasot heijastavat tätä  erilaisuutta  reseptorirakenteessa.

Esim.  TAURIINI on vain osittainen  agonisti glysiinireseptorille, joka on   alfa 1-beeta heteromeerinen. eikä pysty pitämään kloridikanavaa avoimena niin tehokkaasti kuin GLYSIINI sellaisissa  reseptoreissa.

Glysiinireseptori, joka on alfa2 homomeeri  on puolestaan  hitaasti aktivoituva, koska sen  glysiiniaffiniteetti on matala.

Etuaivoissa on GLYSIINI-pitoisuudet matalat ja glysiini-immunoreaktiivisia neuronisoluja ja säikeitä  on vähemmän , kuten nukleus accumbensissa.  Mutta TAURIINIA sitä vastoin on runsaasti, tauriinin extrasellulaariset pitoisuudet ovat 4- 5 kertaa korkeammat kuin glysiinin.
Tämä sekä  alfa2- alayksiköiden runsaampi esiintymä   nukleus accumbensissa  viittaa siihen että TAURIINI on endogeeninen ligandi useimmille  nucleus accumbensin  glysiinireseptoreille.
Tauriini on vain osittainen agonisti  alfa-1 alayksikön sisältäville reseptoreille.

Alkoholin käyttö indusoi   lisää  Gly R  alfa1 alayksiköitä ja vähemmän   Gly R alfa2 alayksiköitä. Tämä vaikuttaa putoamista  basaalisessa dopamiinipitoisuudessa ja  saattaa olla se voimanlähde, mikä käynnistää uuden etanoliannoksen  nauttimisen pakon, sillä etanoli  aiheuttaa  reaktion, joka (oman aikansa)  pystyy kohottamaan  hetkellistä dopamiinin pitoisuutta ( siis antaa  hyvän olon tunteen  ja relaksaation  palkkiotunteena).

AIEMMIN on kuvattu Glysiinireseptori mRNA transkriptejä    selkäytimestä, aivorungosta ja  kehityksen  tutkimusten yhteydessä .

•  Tämä väitöskirja on ensimmäinen , joka tutkii erikoisesti  GlyR mRNA ilmenemistä  aivojen palkkiojärjestelmän alueella käyttämällä koe-eläimenä rottaa. 

Gly reseptorin alfaisomeerejä  esiintyy  aikuis-koe-eläimen aivostossa. Prenataali ja neonataali muoto on alfa 2 . Tapahtuu kehityksellinen muutos, vaihde  alfa2 homomeereistä alfa1-beeta heteromeereihin. Keskushermoston nuorinta aluetta kehitysjärjestyksessä on kuitenkin etuaivot, joten siellä  on vielä dominoivana alfa2 alayksikköä.   GlyR Alfa 2 alayksikkö  esiintyy siellä  kaikkein laajimmin. Etuaivojen  ja Nucleus Accumbensin  ehkä kaikkein todennäköisin Glysiinireseptori-heteromeeri on rakennetta alfa2beeta.

Hypothalamus on poikkeus. Siellä on alfa1  runsaampi kuin beeta ja alfa 3 myös runsaampi kuin beeta.  Myös alfahomomeerirakennekin on siellä  tavallinen.

JOHTOPÄÄTÖKSIÄ
ottaen huomioon aiemmat tiedot GLYSIININ ja TAURIININ pitoisuuksista Nucleus Accumbensissa ja niiden interaktioista eri Glysiini Reseptori-isoformien kanssa
 tutkijat  arvelevat, että
TAURIINI on se  endogeeninen  välittäjäaine, joka pitää yllä dopamiinipitoisuuksia aktivoimalla Glysiinireseptoreita Nucleus Accumbensissa.
On vahvaa positiivista korrelaatiota Gly R alfa1 alayksikön ilmenemisellä  Nucleus Accumbensissa ja etanolin käytöllä. Reseptori alayksikö alfa2:n  ilmeneminen on negatiivisessa korrelaatiossa alkoholin käyttöön. 

(Huom: Mesolimbinen dopamiinijärjestelmä:
Dopamiinineuronien kimppu projisoituu   keskiaivojen ventraalisesta tegmentaalisesta alueesta VTA   mediaalista etuaivojuostetta pitkin Nucleus accumbensiin ja olfaktoriseen  bulbukseen ( hajuputkeen, kuten ruotsiksi sanotaan), septumiin, amygdalaan ja hippokampukseen. Tämä VTA ( ventraali tegmanteelialue) - Nucleus Accumbens tie  välittää  positiivista palkkiota.   Negatiivinen palkkionetsintä   on taas pakonomaista ja kontrolloimatonta ja sen  tausta mekanismi ei ole niin yksioikoisesti pääteltävissä.
Eläimillä  9 5- 70 %  accumbens neuroneista on GABA-ergisiä projektioita, loput ovat kolinergisiä ja GABA-.ergisiä interneuroneita . Gly reseptori Nucleus Accumbensissa GABA-neuronissa  pystyy modifioimaan välillisesti   dopamiinin eritystä ja osallistuu etanoliherätteiseen  palkkiojärjestelmään  ja dopamiinilla aktivoituviin vaikutuksiin.
Gly reseptoreita  (GlyR) nucleus  accumbensissa  on todennäköisesti  GABA-ergisessä  neuronissa, joka projisoituu VTA:han
. Kun etanoli inhiboi GABAergistä hermoa ( ja aktivoi siinä oleviä GlyR ),  pääsee asetyylikoliinia vapaututumaan VTA.ssa ( jonne  GABA-erginen  hermo päättyy ja myös  kolinerginen  neuroni aivorungosta  tuo terminaalinsa)   ja siellä  dopamiinierginen neuroni aktivoituu  asetylkoliinista vapauttamaan dopamiinia  nucleus accumbensista ( mielihyväkeskuksesta) . - tuottaen niitä  etsittyjä dopamiinivaikutuksia.

Tässä hienosäädössä merkitsee, jos GLy reseptorien kirjon  laatu ( isoformit)  epätasapainottuu esim kroonisen alkoholin käytön indusoimana.

Omana kommenttina tässä lopuksi voi muistuttaa seuraavaa:
Dopamiinin normaali säätyminen aivostossa kuuluu mm. muistifunktion alueeseen, kognitioon, liikuntaan,  myös kehon  "alitajuiseen hyvänolontunteeseen", nim  ihmisessä  ei pitäisi olla kivun tunnetta,  kun on terve.
Tauriini on pieni aminosulfonihappo, joka on metioniini- ja cysteiiniaminohappojen aineenvaihdunnan eräs lopputuote ja tärkeää on , että sitä voi muodostua  tarvittavat määrät.
Sen muodostumistie on hankalahko aineenvaihdunnallisissa häiriöissä, joihin kuuluu B12 ja foolihapon puutteet, K-vitamiinin aineenvaihdunnan  häiriöt, B2 ja  B6 vitamiinin  puutteet ja tietysti  entsyymienkin vajavuudet  aivan noiden ravintotekijäin lisäksi.
Plasman homocysteiini p Hcy on  eräs hälytysmerkki siitä että tauriinia ei muodostune  normaalilla tavalla, koska välituote  kertyy. Foolihappo, B12 vitamiini, B6 vitamiini ovat tässä tasapainoisen metabolian tiessä  eduksi.
Rikkiaineenvaihdunnan häiriöitä on K-vitamiiniaineenvaihdunnan puolen syistä johtuen. Niitä  tasapainottavia ravintotekijöitä on mm  vihreät vihannekset,  kasvisöljy ja   yleensäkin A, D E ja K vitamiinin tasapainoinen saanti sekä reologisesti  edulliset oltavat, liikunta.  Kalaravinto  varmistaa D-vitamiinin saannin. Liikunta on olennaisen tärkeä.
 Alkoholin kroonisen, entsyymi-induktiivisen käytön välttö voi olla  hyvin tärkeä.

Aivan kuten  typpiaineenvaihdunnalla on hiiliketjupäätetuotteita, niin rikkiaineenvaihdunnan puolelta  tämä typpeä ja rikkiä sisältävä pieni hiiliketju on eräänlainen lopputuote, jota muodostuu joka tapauksessa homocysteiinistä käsin,  vaikka ei kaikkea hyvää rekvisiittaa olisi, mutta sivutiet nonentsymaattiset vaiheet, hypotauriinin kautta vaikuttavat esim reseptorisignaloinnissa päinvastoin kuin tauriinin  ollessa kyseessä ja samalla   rikkiaineenvaihdunnan puolellakaan  ei ole  tasapainoisesti  aktiivia sulfaattia.