Tauriini neuroprotektiivisten tekijöiden joukossa

Gliasolujen hemikanavista on ollut väitöskirja .

LÄHDE: STRIDH Malin. Glial hemichannels: A new route for chemical communication in brain. ISBN 978-91-628- 7468-1.
www.ub.gu.se/sok/dissdatabas/detaljvy.xml?id=7400
Työ koostuu neljästä osasta:
I. NMDA-reseptorivälitteinen N-asetyyliaspartaatin ulosvuoto: onko sillä fysiologista ja/ tai patologista merkitystä?
II. Solunulkoisella kalsiumvajeella indusoitu stimuloitunut aminohappojen ja glutationin ulosvuoto hippocampusnäytteestä : Onko konneksiinihemikanavat tässä osallisia?
III Adenosiinin stimuloitu ulosvuoto astroglian konneksiinihemikanavien kautta.
IV Luonnehditaan glutationin ulosvuotoa astroglian konneksiinihemikanavista.

Abstraktin sisällöstä

TAUSTA. Ekstrasellulaarinen (solun ulkoinen) neurokemia määrää normaalin aivofunktion ja myös neuronien kohtalon, jos aivoissa tapahtuu jokin vaurio kuten halvaus ( stroke). Tässä väitöskirjatyössä keskityttiin selvittämään intensiiviseen neuronistimulaatioon ( hermoärsytykseen) ja halvaukseen liittyviä extrasellulaarisia eli aivokudossolun ulkoisia tapahtumia. Näissä katsotaan esim glutamaattireseptoreitten (NMDAr) yliaktivaatiota ja vahvasti alentuneita extrasellulaarisia (ec) kalsiumjonipitoisuuksia (Ca++ ec) ja niitten vaikutusta neurotoksisten ja neuroprotektiivisten aineitten ulosvuotoon ( efflux) solusta.
METODI.Tässä työssä käytettiin koe-eläimen aivojen hippocampusalueen viljelyleikkeitä, jolloin pystyttiin analysoimaan paralleelisti soluista ulosvuotoa ( efflux) ja viivästynyttä hermosolukuolemaa (delayed nerve cell death), tilanteessa kun NMDA-reseptorit olivat yliaktivaatiotilassa tai ekstrasellulaarisesti oli Ca++ jonin puutetta neljännestunnin ( t=15 min).

 I. NMDA-reseptorivälitteinen N-asetyyliaspartaatin ulosvuoto: onko sillä fysiologista ja/ tai patologista merkitystä?

HAVAINTOJA:
Ulosvuoto solusta NMDA-reseptoria stimuloitaessa oli selektiivistä ja siinä hallitsi sisältönä N-asetyyliaspartaatti ( N-Ac-Asp),antioksidantti GSH ( glutationi),PEA( fosfoetanolamini),
tauriini ja hypotauriini ( molemmat aminosulfonihapot).
24 tuntia myöhemmin seurasi viivästynyt neurotoksisuus samanaikaisilmiönä sille efflux- tyypille  ( solusta ulos suuntautuvalle vuodolle), mikä liittyi 60 uM-NMDA-pitoisuuteen tai sitä korkeampaan NMDA pitoisuuksiin. Tämän ulosvuodon tie on vielä tuntematon, mutta vaikuttaa siltä, että se ei käytä hemikanavia eikä kalsium-kalmoduliinista riippuvaa kinaasiII:ta eikä NO-synteesiä.

Sellainen solusta ulosvuoto (efflux), joka aiheutui 15 minuuttia kestävästä puuttuvasta solunulkoisesta kalsiumjonipitoisuudesta (Ca++ec), aiheutti effluxia
 näyteviipaleista, missä hallitsi glutationi (GSH), mutta mistä puuttui N-Ac-Asp , mikä viittaa siihen että ulosvuoto on gliasoluperäistä. Tämä efflux estyi gap- junktiota blokeeraavista aineista kuten carbenoxoloni, flufenaamihappo ja ET-1, endoteliini-1 ja tämä viittaa effluksiin, joka käyttää aktivoituneita hemikanavia ( puolinaisia gap junktioita). Hemikanavien osallistuminen vahvistettiin edelleen inhibitoristen effektien tutkimisellä : Inhibiittorina käytettiin astrogliiasoluissa runsaimpana esiintyvän konneksiinin Cx43 mimeetin tai sitä blokeeraavan ( estävän) peptidin estäjää.

Muitten mahdollisten kanavien inhibiittoreilla ei ollut vaikutusta ( Tässä katsottiin puriinireseptori , P2X7 reseptori , ja panneksiini-hemikanavia)
Volyymia säätelevät kanavatkaan eivät mahdollisesti osallistu tähän solusta ulosvuotoon, koska kerran hypertoninen väliaine ei alentanut sitä effluksia, mikä seurasi solunulkoisen aktiivin kalsiumjonin määrän laskusta.
Efflux oli mahdollisesti pääasiassa peräisin gliasoluista, koska niissä leikkeissä, joista neuronit olivat jo degeneroituneet , osoittautui esiintyvän samanlaista effluxtyyppiä kuin silloin, kun solunulkoinen aktiivi Ca++ puuttuu.

Nämä tutkimukset osoittavat, että solunulkoisen kalsiumin( Ca++ec) vaje aktivoi gliaalisten konneksiinihemikanavien avautumisen. Solun ulkoisen kalsiumpitoisuuden (Ca++ec) puute ei kuitenkaan indusoinut viivästynyttä hermosolukuolemaa niin kauan kuin hermosolun glutamaatin (GLU) ottokyky oli tallella.

Mutta kun käytettiin glutamaatin oton estäjiä ilmeni, että gliahemikanavien aukeneminen johti glutamaatin ulosvuotoon, mistä seurasi viivästynyt neuronaalinen toksisuus ja N-asetyyliaspartaatin ulosvuoto, jotka olivat samanlaisia vaikutuksia, mitä aiheutui NMDA-reseptorin yliaktiivisuudesta.

Toisessa koejärjestelyssä luonnehdittiin sitä ulosvuotoa ( efflux), mikä aiheutui primääristen astrogliasolujen viljelmässä kalsiumin(Ca++) puutetta indusoitaessa. Konneksiinihemikanavien kautta seurasi neuroprotektiivisen substanssin adenosiinin efflux ( ulosvuoto), kun käytettiin puriinireseptorin P2X7 inhibiittoria.

Osoitettiin myös, että kurkumiini (curcumin), joka pystyy aktivoimaan transkriptiotekijän Nrf2 ja täten monia antioksidanttigeenejä, lisäsi runsaasti sekä effluxia että glutationin solunsisäisiä määriä.

Pääasiallisin löytö tässä työssä on se, että astrogliaalisten konneksiinikanavien (Cx) avautuminen aiheuttaa neuroprotektiivisten substanssien ulosvuotoa solusta. Kuitenkin sellainen hemikanavien avautuminen, mikä tapahtuu glutamaatinottokapasiteetin ollessa alentuneena kuten aivohalvauksessa, aiheuttaa lisää neurotoksisuutta.

7.4.2008 14:49
Päivitys 7.5.2013 
L Bright